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首页> 外文期刊>Journal of Medicinal Chemistry >Dual Pharmacophores Explored via Structure-Activity Relationship (SAR) Matrix: Insights into Potent, Bifunctional Opioid Ligand Design
【24h】

Dual Pharmacophores Explored via Structure-Activity Relationship (SAR) Matrix: Insights into Potent, Bifunctional Opioid Ligand Design

机译：通过结构 - 活动关系（SAR）矩阵探索的双药镜：洞察力，双官能配体配体设计

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Short-acting mu-opioid receptor (MOR) agonists have long been used for the treatment of severe, breakthrough pain. However, selective MOR agonists including fentanyl and morphine derivatives are limited clinically due to high risks of dependence, tolerance, and respiratory depression. We recently reported the development of a long-acting, bifunctional MOR agonist/delta-opioid receptor (DOR) antagonist analgesic devoid of tolerance or dependence in mice (AAH8, henceforth referred to as 2B). To address the need for short-acting treatments for breakthrough pain, we present a series of novel, short-acting, high-potency MOR agonist/DOR antagonist ligands with antinociceptive activity in vivo. In this study, we utilized a two-dimensional structure-activity relationship matrix to identify pharmacological trends attributable to combinations of two key pharmacophore elements within the chemotype. This work enhances our ability to modulate efficacy at MOR and DOR, accessing a variety of bifunctional profiles while maintaining high affinity and potency at both receptors.
机译：短效μ阿片受体（MOR）激动剂长期被用于严重的，突发性疼痛的治疗。然而，选择性MOR激动剂，包括芬太尼和吗啡衍生物由于依赖性，耐受性，和呼吸抑制的风险高临床限制。我们最近报道长效，双官能MOR激动剂/Δ-阿片受体的发展（DOR）拮抗剂镇痛缺乏耐受性或在小鼠中的依赖（AAH8，以下称为2B）。为了解决用于突破性疼痛短效的治疗的需要，我们提出了一系列新的，短效，高效力MOR激动剂/拮抗剂DOR配体在体内的镇痛活性。在这项研究中，我们利用了二维结构 - 活性关系矩阵，以确定归属于化学类型中的两个关键药效元素的组合的药理学发展趋势。这项工作增强了我们在MOR和DOR调制效果的能力，访问各种双功能的配置文件，同时保持对两种受体的高亲和力和效力。

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