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【24h】

miRNA-126 Orchestrates an Oncogenic Program in B Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia

机译：miRNA-126协调B细胞前体急性淋巴细胞白血病中的致癌程序

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MicroRNA (miRNA)-126 is a known regulator of hematopoietic stem cell quiescence. We engineered murine hematopoiesis to express miRNA-126 across all differentiation stages. Thirty percent of mice developed monoclonal B cell leukemia, which was prevented or regressed when a tetracycline-repressible miRNA-126 cassette was switched off. Regression was accompanied by upregulation of cell-cycle regulators and B cell differentiation genes, and downregulation of oncogenic signaling pathways. Expression of dominant-negative p53 delayed blast clearance upon miRNA-126 switch-off, highlighting the relevance of p53 inhibition in miRNA-126 addiction. Forced miRNA-126 expression in mouse and human progenitors reduced p53 transcriptional activity through regulation of multiple p53-related targets. miRNA-126 is highly expressed in a subset of human B-ALL, and antagonizing miRNA-126 in ALL xenograft models triggered apoptosis and reduced disease burden.
机译：MicroRNA（miRNA）-126是造血干细胞静止的已知调节剂。我们设计了小鼠造血系统，以在所有分化阶段表达miRNA-126。 30％的小鼠发展出单克隆B细胞白血病，当关闭四环素可抑制的miRNA-126盒时，这种白血病可以预防或消退。退化伴随着细胞周期调节因子和B细胞分化基因的上调，以及致癌信号通路的下调。在关闭miRNA-126后，显性阴性p53的表达延迟了胚细胞清除，突出了miRNA-126成瘾中p53抑制的相关性。通过调节多个p53相关靶标，在小鼠和人类祖细胞中强迫表达miRNA-126会降低p53转录活性。 miRNA-126在人B-ALL的子集中高度表达，在ALL异种移植模型中拮抗miRNA-126可触发细胞凋亡并减轻疾病负担。

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