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首页> 外文期刊>Molecular cell >Ubiquitin ligase Nedd4L targets activated Smad2/3 to limit TGF-beta signaling.
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Ubiquitin ligase Nedd4L targets activated Smad2/3 to limit TGF-beta signaling.

机译：泛素连接酶Nedd4L靶向激活Smad2 / 3以限制TGF-β信号传导。

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TGF-beta induces phosphorylation of the transcription factors Smad2 and Smad3 at the C terminus as well as at an interdomain linker region. TGF-beta-induced linker phosphorylation marks the activated Smad proteins for proteasome-mediated destruction. Here, we identify Nedd4L as the ubiquitin ligase responsible for this step. Through its WW domain, Nedd4L specifically recognizes a TGF-beta-induced phosphoThr-ProTyr motif in the linker region, resulting in Smad2/3 polyubiquitination and degradation. Nedd4L is not interchangeable with Smurf1, a ubiquitin ligase that targets BMP-activated, linker-phosphorylated Smad1. Nedd4L limits the half-life of TGF-beta-activated Smads and restricts the amplitude and duration of TGF-beta gene responses, and in mouse embryonic stem cells, it limits the induction of mesoendodermal fates by Smad2/3-activating factors. Hierarchical regulation is provided by SGK1, which phosphorylates Nedd4L to prevent binding of Smad2/3. Previously identified as a regulator of renal sodium channels, Nedd4L is shown here to play a broader role as a general modulator of Smad turnover during TGF-beta signal transduction.
机译：TGF-β在C末端以及域间连接子区域诱导转录因子Smad2和Smad3的磷酸化。 TGF-β诱导的接头磷酸化标记了活化的Smad蛋白，用于蛋白酶体介导的破坏。在这里，我们确定Nedd4L是负责此步骤的泛素连接酶。通过其WW域，Nedd4L特异性识别接头区域中TGF-β诱导的phosphoThr-ProTyr基序，从而导致Smad2 / 3多聚泛素化和降解。 Nedd4L与Smurf1不能互换，Smurf1是针对BMP激活的，接头磷酸化的Smad1的泛素连接酶。 Nedd4L限制了TGF-β激活的Smads的半衰期，并限制了TGF-β基因应答的幅度和持续时间，并且在小鼠胚胎干细胞中，它限制了Smad2 / 3激活因子对中胚层皮肤命运的诱导。 SGK1提供了分层调节，它使Nedd4L磷酸化以防止Smad2 / 3结合。 Nedd4L先前被鉴定为肾钠通道的调节剂，在TGF-β信号转导过程中，它在Smad转换的一般调节剂中起着更广泛的作用。

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