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首页> 外文期刊>Neuron >Calmodulin kinase II interacts with the dopamine transporter C terminus to regulate amphetamine-induced reverse transport.
【24h】

Calmodulin kinase II interacts with the dopamine transporter C terminus to regulate amphetamine-induced reverse transport.

机译：钙调蛋白激酶II与多巴胺转运蛋白C末端相互作用，调节苯丙胺诱导的反向转运。

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Efflux of dopamine through the dopamine transporter (DAT) is critical for the psychostimulatory properties of amphetamines, but the underlying mechanism is unclear. Here we show that Ca(2+)/calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII) plays a key role in this efflux. CaMKIIalpha bound to the distal C terminus of DAT and colocalized with DAT in dopaminergic neurons. CaMKIIalpha stimulated dopamine efflux via DAT in response to amphetamine in heterologous cells and in dopaminergic neurons. CaMKIIalpha phosphorylated serines in the distal N terminus of DAT in vitro, and mutation of these serines eliminated the stimulatory effects of CaMKIIalpha. A mutation of the DAT C terminus impairing CaMKIIalpha binding also impaired amphetamine-induced dopamine efflux. An in vivo role for CaMKII was supported by chronoamperometry measurements showing reduced amphetamine-induced dopamine efflux in response to the CaMKII inhibitor KN93. Our data suggest that CaMKIIalpha binding to the DAT C terminus facilitates phosphorylation of the DAT N terminus and mediates amphetamine-induced dopamine efflux.
机译：通过多巴胺转运蛋白（DAT）流出多巴胺对于苯丙胺的心理刺激特性至关重要，但其潜在机制尚不清楚。在这里，我们显示Ca（2 +）/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII）在此外排中起关键作用。 CaMKIIalpha绑定到DAT的远端C末端，并在多巴胺能神经元中与DAT共定位。 CaMKIIalpha通过DAT刺激异源细胞和多巴胺能神经元中的苯丙胺的多巴胺流出。 CaMKIIalpha在体外DAT的远端N末端磷酸化了丝氨酸，这些丝氨酸的突变消除了CaMKIIalpha的刺激作用。 DAT C末端的突变削弱了CaMKIIalpha的结合力，也削弱了苯丙胺诱导的多巴胺外排。计时电流法测量结果支持了CaMKII的体内作用，显示出响应CaMKII抑制剂KN93而降低了苯丙胺诱导的多巴胺流出。我们的数据表明，CaMKIIalpha与DAT C末端的结合有助于DAT N末端的磷酸化，并介导苯丙胺诱导的多巴胺外排。

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