一种具有异噻唑啉酮和N-芳基吡唑结构的化合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种具有异噻唑啉酮和N-芳基吡唑结构的化合物及其制备方法和应用。

背景技术

由于吡唑存在于许多天然产物中，同时具有高效、低毒，具有一定的亲水性，以及吡唑环上取代基的可变性，尤其是N-芳基吡唑，在医药、农药领域中发挥着十分重要的作用。同时，人们也渐渐发现，含有两个N的吡唑类化合物对铜具有良好的缓蚀作用。

吡唑类化合物大多数具有生物活性，被广泛应用于农药、医药等方面，具有广阔的研究前景。而且大部分易在自然条件下光解，生成低毒物质。

在抗菌方面的应用，目前已商品化的吡唑类抗菌剂有：茂叶宁、绿叶宁、唑菌胺酯等研究过程中发现Strobilurin类杀菌含有甲氧丙烯酸酯结构，具有广谱，且抗菌活性更好。Oda M和 Heineman U等将此结构引入吡唑环后得到了很多杀菌活性非常高的杀菌剂。

在杀虫方面的应用，氟虫腈最具代表性N–位芳基吡唑类化合物，法国罗纳普朗克公司开发研制，其商品名为锐劲特。在氟虫腈基础上研发出来的的同系物及类似物，涵盖结构相似的 6000多个化合物。例如，我国大连瑞泽农药公司开发的具有自主知识产权的丁烯氟虫腈，拜尔公司报道的多氟氟虫腈，均具有高效的杀虫杀螨活性。杜邦公司在此基础上开发了氯虫酰胺和氰虫酰胺，具有更广泛的杀虫活性、且结构新颖、作用机理独特、高效低毒、以及环境友好。

在缓蚀方面的应用，已报道的文献表明，吡唑类衍生物是具有明显的缓蚀性能以及与良好的配伍性能。在2000年，Geler E等使用动电位技术、旋转圆盘和环盘电极研究了0.01M盐酸溶液中吡唑对铜的缓蚀作用，表明吡唑在其起到了阴极抑制缓蚀作用。在此之后，2005年，杨文忠等利用循环伏安法和旋转圆盘电极考察了吡唑对铜的缓蚀作用，吡唑在铜表面有着强烈的化学吸附作用，达到缓释作用。张秀娟合成了N-芳基吡唑硫脲类化合物以及N-芳基吡唑三氮唑类化合物，目标化合物均有良好的缓蚀性能。

发明内容

本发明采用活性亚结构拼接原理，通过自主创新，将具有潜在生物活性的N-芳基吡唑、异噻唑啉酮通过酰胺结构耦合到一个分子结构中，制备出结构新颖型药物一种具有异噻唑啉酮和N-芳基吡唑结构的化合物。

本发明的另一目的是提供该一种具有异噻唑啉酮和N-芳基吡唑结构的化合物的制备方法。

本发明的又一目的是提供该一种具有异噻唑啉酮和N-芳基吡唑结构的化合物的应用。

本发明的目的可通过以下技术方案实现：

一种具有异噻唑啉酮和N-芳基吡唑结构的化合物，其结构式为：

其中R＝氢、C_1-3的烷氧基、C_1-4的烷基；所述的C_1-3烷氧基选自-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCH₂CH₂CH₃、>3)₂；所述的C_1-4烷基选自-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₂CH₃、>3)CH₂CH₃、-CH₂CH(CH3)₂、-C(CH3)₃。

所述的R优选自氢、-OCH₃、-CH₃。

所述的R进一步优选自氢、2-OCH₃(苯环2位取代的甲氧基)、4-OCH₃(苯环4位取代的甲氧基)、4-CH₃(苯环4位取代的甲基)。

一种制备本发明所述的一种具有异噻唑啉酮和N-芳基吡唑结构的化合物的方法，包括式(II) 所示的化合物和苯并异噻唑啉酮钠盐在有机溶剂中以碘化钾做催化剂在油浴100～105℃下反应4.5～5h，反应结束后，浓缩溶剂，倒入水中，有大量固体析出，抽滤，洗涤，烘干得粗品，柱层析得式(I)目标产物；反应路线如下：

在本发明所述的方法中，取代3-氰基-5-氨基-1-取代苯基吡唑氯乙酰胺和苯并异噻唑啉酮钠盐摩尔比优选1:(1～1.5)。

在本发明所述的方法中，所述的有机溶剂优选DMF。

本发明所述的一种具有异噻唑啉酮和N-芳基吡唑结构的化合物在制备杀菌、控藻或抑贝的制剂中的应用。

本发明所述的一种具有异噻唑啉酮和N-芳基吡唑结构的化合物在海水循环冷却水中的应用。

有益效果：

1)本发明化合物是一类具有异噻唑啉酮和N-芳基吡唑结构的化合物，具有良好的生物抑制活性，在杀菌控藻杀贝方面具有良好的生物活性、同时具有一定的缓蚀作用，在海水循环冷却水上面具有广泛应用前景；

2)反应操作简便，反应收率较高。

附图说明

图1缓蚀活性测试使用的三电极体系结构示意图

图2缓蚀活性测试装置结构示意图

具体实施方式

实施例1

2-(苯并异噻唑啉-3-氧基)-N-(3-氰基-1-苯基吡唑-5-基)乙酰胺

在100mL四口烧瓶中，3-氰基-5-氨基-1-苯基吡唑氯乙酰胺和苯并异噻唑啉酮钠盐按照摩尔比为1:1.1用有机溶剂DMF溶解，加入少量碘化钾做催化剂，在油浴100℃下反应5h。反应结束后，浓缩溶剂，倒入水中，有大量固体析出，抽滤，洗涤，烘干得粗品，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:1.2)得目标产物2-(苯并异噻唑啉-3-氧基)-N-(3-氰基-1-苯基吡唑-5-基)乙酰胺。收率：72％。熔点：155～157℃。产品的结构式及谱图解析如下：

¹H>3,500MHz)δ:5.15(s,2H,CH₂),7.15(s,1H,C–H),7.08～7.88(m,9H,Ar–H),>

IR(KBr)v:3177(N–H),3058(C–H),2246(C≡N),1724(C＝O),1596(C＝N),1546(C＝C), 1262(C–N),645(C–S)cm^-1.Anal.Calcd.(％)for>19H₁₃N₅O₂S:C,60.79；H,3.49；N,18.66.Found>

杀菌活性测试表明：在浓度为100ppm、50ppm和25ppm时，对海水中异养细菌的抑菌活性的杀菌率分别达91.3％、85.3％和62.1％。

抑藻活性测试表明：测试了在浓度为25ppm时，96h内对中国小球藻的抑藻率为60.29％。

杀贝活性测试表明：测试了在浓度在为25ppm时，10天内对贻贝的杀贝率为68％。

缓蚀活性测试表明：测试了在浓度为25ppm时，在3.5％NaCl模拟海水环境下对对碳钢缓蚀效率为22％。

实施例2

2-(苯并异噻唑啉-3-氧基)-N-(3-氰基-1-(2-甲氧基苯基)吡唑-5-基)乙酰胺：

在100mL四口烧瓶中，3-氰基-5-氨基-1-2-甲氧基苯基吡唑氯乙酰胺和苯并异噻唑啉酮钠盐以1:1.4摩尔比溶解于有机溶剂DMF，加入少量碘化钾做催化剂，在油浴100℃下反应5h。反应结束后，浓缩溶剂，倒入水中，有大量固体析出，抽滤，洗涤，烘干得粗品，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:1.3)得目标产物。收率：70％。熔点：152～154℃。产品的结构式及谱图解析如下：

¹H>3,500MHz)δ:3.84(s,3H,CH₃O),5.17(s,2H,CH₂),7.14(s,1H,C–H),6.78～7.87>

IR(KBr)v:3295(N–H),3170(C–H),2241(C≡N),1713(C＝O),1596(C＝N),1557(C＝C),1321(C–N), 647(C–S)cm^-1.Anal.Calcd.(％)for>20H₁₅N₅O₃S:C,59.25；H,3.73；N,17.27.Found(％):C,59.28；H,>

杀菌活性测试表明：在浓度为100ppm、50ppm和25ppm时，对海水中异养细菌的抑菌活性的杀菌率分别达94.3％、86.9％和75.5％。

抑藻活性测试表明：测试了在浓度为25ppm时，96h内对中国小球藻的抑藻率为65.81％。

杀贝活性测试表明：测试了在浓度在为25ppm时，10天内对贻贝的杀贝率为76％。

缓蚀活性测试表明：测试了在浓度为25ppm时，在3.5％NaCl模拟海水环境下对对碳钢缓蚀效率为51.5％。

实施例3

2-(苯并异噻唑啉-3-氧基)-N-(3-氰基-1-(4-甲氧基苯基)吡唑-5-基)乙酰胺：

在100mL四口烧瓶中，3-氰基-5-氨基-1-对苯甲氧基吡唑氯乙酰胺和苯并异噻唑啉酮钠盐以1:1.1摩尔比溶解于有机溶剂DMF中，加入少量碘化钾做催化剂，在油浴100℃下反应5h。反应结束后，浓缩溶剂，倒入水中，有大量固体析出，抽滤，洗涤，烘干得粗品，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:1.2)得目标产物。收率：68％。熔点：171～172℃。产品的结构式及谱图解析如下。

¹H>3,500MHz)δ:3.85(s,3H,CH₃O),5.14(s,2H,CH₂),6.99(s,1H,C–H),7.01～7.82(m,8H,Ar–H),8.34(s,1H,N–H)；

IR(KBr)v:3383(N–H),3167(C–H),2241(C≡N),1717(C＝O),1597(C＝N),1557(C＝C),1323 (C–N),1225(C–F),647(C–S)cm^-1.Anal.Calcd.(％)for>20H₁₅N₅O₃S:C,59.25；H,3.73；N,17.27.>

杀菌活性测试表明：在浓度为100ppm、50ppm和25ppm时，对海水中异养细菌的抑菌活性的杀菌率分别达94.5％、90.2％和81.2％。

抑藻活性测试表明：测试了在浓度为25ppm时，96h内对中国小球藻的抑藻率为65.305％。

杀贝活性测试表明：测试了在浓度在为25ppm时，10天内对贻贝的杀贝率为72％。

缓蚀活性测试表明：测试了在浓度为25ppm时，在3.5％NaCl模拟海水环境下对对碳钢缓蚀效率为43.9％。

实施例4

2-(苯并异噻唑啉-3-氧基)-N-(3-氰基-1-(4-甲基苯基)吡唑-5-基)乙酰胺：

在100mL四口烧瓶中，3-氰基-5-氨基-1-对苯甲基吡唑氯乙酰胺和苯并异噻唑啉酮钠盐以 1:1.2摩尔比溶解于有机溶剂DMF，加入少量碘化钾做催化剂，在油浴100℃下反应5h。反应结束后，浓缩溶剂，倒入水中，有大量固体析出，抽滤，洗涤，烘干得粗品，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：1.3)得目标产物。收率：69％。熔点：180～182℃。产品的结构式及谱图解析如下：

¹H>3,500MHz)δ:2.39(s,3H,CH₃),5.15(s,2H,CH₂),7.18(s,1H,C–H),6.86～7.88>

IR(KBr)v:3401(N–H),3171(C–H),2241(C≡N),1725(C＝O),1589(C＝N),1556(C＝C),1324(C–N), 646(C–S)cm^-1.Anal.Calcd.(％)for>20H₁₅N₅O₂S:C,61.68；H,3.88；N,17.98.Found(％):C,61.59；H,>

杀菌活性测试表明：在浓度为100ppm、50ppm和25ppm时，对海水中异养细菌的抑菌活性的杀菌率分别达100％、98.2％和80.7％。

抑藻活性测试表明：测试了在浓度为25ppm时，96h内对中国小球藻的抑藻率为67.955％。

杀贝活性测试表明：测试了在浓度在为25ppm时，10天内对贻贝的杀贝率为80％。

缓蚀活性测试表明：测试了在浓度为25ppm时，在3.5％NaCl模拟海水环境下对对碳钢缓蚀效率为43.2％。

本发明实施例中杀菌活性、抑藻活性、杀贝活性和缓蚀活性测试方法如下：

杀菌活性测试方法：测试海水取自连云港田湾核电站附近，培养测试方法，参照GB17378.7-2007中平板计数法测量细菌总数。具体为在生化培养箱中29℃培养72h。选择 30～300个菌落的样品计数。抑菌率计算公式如下：

抑藻活性测试方法：海水取自连云港田湾核电站附近，经过0.4μm孔径滤膜过滤，并在 121℃下灭菌20分钟。冷却后备用，用于配置培养液，藻种选择中国小球藻。测试方法，将1L 灭菌后海水，次序加入1ml的A-F母液，0.1ml的G液，配置成为工作液日常使用。按1:30比例接种。接种一定浓度后，将藻液用营养液稀释成一定浓度，使其吸光值在0.05～0.1之间, 取20mL配制好的待测藻液置于锥形瓶中，并留空白。白光：黑光＝12h:12h，pH为8，温度为25℃下培养。每隔12小时在680nm波长处测定各锥形瓶吸光度值，并绘制时间-吸光度曲线。96h后计算化合物的抑藻效率，计算公式如下所示：

杀贝活性测试方法：贻贝采自南通吕泗港的成熟紫贻贝，体长30～40mm，置于硬质塑料缸内，并且每缸设置独立的过滤装置和通氧装置，温度控制在25±5℃，每天更换20％新鲜海水，每天投入2次碎的干藻片喂食训化3天，剔除死亡的贻贝。将存活的受试贻贝分为25 只一组，每天以间歇式加入一定浓度测试化合物，并保持5h，然后排放有毒海水，将贻贝冲洗干净后加入新鲜海水。每天观察贻贝存活情况，并记录死亡数。测试周期为10天。计算公式如式下所示：

缓蚀活性测试方法：电化学测试使用CHI660E电化学工作站(上海辰华仪器公司)，测试中使用三电极体系。其中饱和甘汞电极为参比电极(SCE)，辅助电极为大面积铂片电极，黄铜片为工作电极，采用线性切割加工成横截面积为1cm²的圆柱体。然后用丙和无水乙醇去油后与铜导线焊接。最后用环氧树脂将其封闭在聚四氟乙烯套管内，只露一个横截面在外作为工作面。如图1所示。实验温度为(25±1)℃。所有的极化曲线测试均在质量分数为3.5％NaCl>

测定时缓蚀效率计算公式如下：

其中，IE—缓蚀率(％)

I'corr—空白溶液中的腐蚀电流密度(A)

Icorr-加入缓蚀剂以后的溶液中的腐蚀电流密度(A)。