复方克林霉素和他扎罗汀脂质复合物的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种含有他扎罗汀的脂质复合物和克林霉素的药物组合物，主要用于治疗痤疮，特别是寻常性痤疮。

背景技术

痤疮是一种累及毛囊皮脂腺的慢性炎症性皮肤病，好发于皮脂溢出部位，可表现为粉刺、丘疹、脓疱、结节、囊肿及瘢痕等皮损，其确切病因尚不为人所知，据认为引起它的主要相关因素包括皮脂分泌增加、由刺激皮脂腺的雄激素和在毛发皮脂腺中繁殖从而降解皮脂以形成游离脂肪酸的痤疮丙酸杆菌导致的炎症发展、毛囊角化不全(follicular parakeratosis)和遗传素质。寻常性痤疮是痤疮的一种，尤其常见于青春期的男女中。寻常性痤疮是发生于毛囊皮脂腺的慢性炎症性皮肤疾病，其发生机制并未完全明了，目前公认的发病机制包含以下4个发病环节：毛囊漏斗部角化过度、雄性激素与皮脂腺功能亢进、毛囊皮脂单位中微生物的作用、炎症及宿主的免疫反应。

痤疮形成后，根据皮损情况大致分为3级：轻度、中度和重度痤疮。目前所有的药物治疗在理论上均是通过对以上：4个环节的干预进行。维A酸类药物以及外用抗生素是目前痤疮治疗常用的有效药物。他扎罗汀为第3代多芳香维A酸，1997年被美国FDA批准用于治疗面部寻常性痤疮和斑片状银屑病，在治疗寻常性痤疮上，该药能调整角化异常，使之正常化，降低毛囊KC黏附性而起松解粉刺效果，并能防止新的微粉刺形成。抑制微粉刺形成和疏通毛囊堵塞能间接地减少炎性损害的发生和演变。此外，该药能抑制移动抑制因子相关蛋白-8(MRP-8)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)和HLA-DR的表达，显示直接的抗炎症作用。除维A酸类药物外，某些外用抗生素能抑制痤疮杆菌，减少粉刺形成，能使白细胞趋化而起抗炎效果，可用于轻中度炎症性痤疮，一般与维A酸类药物合用，不应单独使用，其中克林霉素磷酸酯以及红霉素是这类药物典型代表。

联合治疗目前是轻、中度痤疮的标准疗法，例如抗生素和外用维A酸类制剂联用的临床疗效显著优于抗生素单独使用，并可降低耐药性的发生。一般临床治疗推荐早上使用外用抗生素，晚上使用A酸类药物，每天至少给药2次。维A酸类药物与抗生素组合的外用复方制剂，可以达到两种药物成份同时施用，发挥药理协同作用，达到提高药物疗效，降低药物毒副作用的目的，而且提高了病人依从性，成为该类药物研发的重要方向。

治疗痤疮的药物大多为单方治疗，作用比较单一，例如主要针对炎性痤疮的药物多为抗生素，包括红霉素、克林霉素、氯霉素等，主要起抗菌作用，但是抗生素的使用时间过长容易引起耐药性问题；而主要针对非炎性痤疮的药物有维A酸类、过氧化苯甲酰、水杨酸、乳酸等，但是这些药物表现出一些效应，但大多引起副作用，如皮肤红斑，皮肤超敏反应或光敏反应。根据研究发现，痤疮的治疗可能更需要组合治疗和长期治疗策略。(例如参见Thiboutot D.New treatmentsand therapeutic strategies for acne.ArchFamily Med2000；9：179-187；Gollnick H，CunliffeW，Berson D等人，Management of acne，a report from a Global Alliance to ImproveOutcomesin Acne.J Am Acad Dermatol.2003；49(lsuppl)：S1-S37)。

目前，国内外已开发了他扎罗汀凝胶和乳膏，用于治疗寻常痤疮，但临床研究证明单独使用0.05％浓度他扎罗汀凝胶治疗痤疮的效果并不明显，因此国内外上市的用于治疗寻常痤疮的他扎罗汀凝胶浓度为0.1％，商品名主要用于治疗面部轻、中度痤疮。但单方制剂治疗效果相对差，而且由于他扎罗汀的浓度高，引起的皮肤等刺激性也比较大，病人难以耐受长期使用。因此美国陶氏药物科学有限公司开发了复方克林霉素维A酸凝胶，商品名浓度：克林霉素磷酸酯1.2％、全反式维A酸0.025％。该复方制剂针对痤疮不同发病环节，发挥协同作用，临床效果明显优于克林霉素磷酸酯和全反式维A酸的单方制剂。全反式维A酸属于第一代的维甲酸，分子结构中有多个双键，双键和单键结构的变化使其极易与多种维甲酸受体发生作用，从而导致多种生理表达，引起许多与治疗无关的副作用。而他扎罗汀属于第三代受体选择性维甲酸，由于受体选择的专一性，避免了其他维甲酸类药物广泛的药理作用所致的一系列副作用。

中国专利CN1210041C公开了一种他扎罗汀与抗菌药物的外用复方制剂，其中复方外用药物的基质载体中含有下列有效活性成分(重量百分比)：他扎罗汀0.01-2％，抗菌药比如克林霉素、红霉素、氯霉素、四环素、替硝唑等。其是将两种有效成分与基质载体混合后，形成乳膏或凝胶或擦剂或涂膜剂。但是这属于一般软膏制剂，往往需要高速均质化处理才能得到粒径分布均匀、细腻的乳膏，另外他扎罗汀在水中溶解度低，在长期放置过程中容易析出晶体，影响疗效。

中国专利CN102600196A公开了一种用于治疗寻常痤疮的外用药物组合物。所述的药物组合物含有他扎罗汀、克林霉素以及O/W乳剂型基质，其制备成乳膏等剂型。其采用硬脂酸聚烃氧(40)酯或硬脂酸聚烃氧(15)酯作为乳化剂可以提高乳膏剂在放置过程中的稳定性。稳定性研究结果以及动物试验研究结果表明，添加了该溶剂成份后，药物的稳定性更好、储存过程不会析出他扎罗汀晶体，且不会出现油水分离的现象。尤为令人惊异的是，在动物痤疮模型治疗效果试验中，含有溶剂组分的乳膏剂治疗效果明显优于不含溶剂组分的乳膏剂。但该专利制剂的皮肤药物滞留量仍然比较差，药物透过率也不够理想，这些效果不尽如人意。

发明内容

为了克服现有技术的缺陷，本发明提供一种药物组合物，该药物组合物包括含有他扎罗汀的脂质复合物和克林霉素，其通过首先将他扎罗汀制备成脂质复合物，然后再进一步与克林霉素混合，再加入其它基质，制备成脂质复合物乳膏或凝胶。与普通的复方制剂相比，在皮肤中，脂质复合物制剂具有更高的药物滞留量以及更低的药物透过率，可以达到更好的皮肤靶向效果，减少药物的透皮吸收进入血液循环的量，达到增加药物疗效，降低药物毒副作用目的。

本发明的一个目的在于提供一种药物组合物，其包括含有他扎罗汀的脂质复合物和克林霉素，所述含有他扎罗汀的脂质复合物由他扎罗汀、合成磷脂和硬脂酰胺制成，其中他扎罗汀、合成磷脂和硬脂酰胺的用量比例按重量计为0.1-10∶20-100∶10-50，优选地，他扎罗汀、合成磷脂和硬脂酰胺的用量比例按重量计为1-2∶30-50∶20-30；比如其用量为0.1-0.5∶20-100∶10-50；他扎罗汀与克林霉素的用量比例按重量计为：1-5∶50-200，优选地，他扎罗汀与克林霉素的用量比例按重量计为2.5∶100。

在本发明中，所述合成磷脂选自磷脂酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸；优选地，所述合成磷脂选自磷脂酰丝氨酸。

在一个实施方案中，本发明的药物组合物为乳膏制剂的形式，其包括含有他扎罗汀的脂质复合物、克林霉素、油相基质、乳化剂、保湿剂、稳定剂、抑菌剂、pH值调节剂和水。

在一个优选方案中，每1000mg乳膏制剂中含有：

(1)他扎罗汀0.1mg-0.5mg；

(2)克林霉素5mg-20mg；克林霉素可以是克林霉素磷酸酯或盐酸克林霉素；

(3)磷脂酰丝氨酸20mg-100mg；

(4)硬脂酰胺10mg-50mg；

(5)油相基质150-300mg；

(6)乳化剂30mg-60mg；

(7)保湿剂50-90mg；

(8)稳定剂0.1-5mg；

(9)抑菌剂1-50mg；

(10)pH值调节剂，调节水相pH值至5-6；

余量为纯化水。

优选地，其中，油相基质可选自液体石蜡、白凡士林中的一种或几种的混合物；乳化剂选自司盘-60或吐温80的一种或两种的混合物；保湿剂为甘油；稳定剂选自依地酸二钠或依地酸钙钠；抑菌剂可选自苯甲醇；pH值调节剂选自三乙胺。

在另一个实施方案中，本发明的药物组合物为凝胶制剂的形式，其包括包括含有他扎罗汀的脂质复合物、克林霉素、卡波姆940、稳定剂、抑菌剂、pH值调节剂和水。

在一个优选方案中，其特征在于每1000mg凝胶制剂中含有：

(1)他扎罗汀0.1-10mg，优选0.1mg-0.5mg；

(2)克林霉素5mg-20mg；克林霉素可以是克林霉素磷酸酯或盐酸克林霉素；

(3)磷脂酰丝氨酸20mg-100mg

(4)硬脂酰胺10mg-50mg

(5)卡波姆940 100-200mg；

(6)稳定剂0.1-5mg；

(7)抑菌剂1-50mg；

(8)pH值调节剂，调节水相pH值至7-8；

余量为纯化水。

其中稳定剂选自依地酸二钠或依地酸钙钠；抑菌剂选自苯甲醇；pH值调节剂选自三乙胺。其中卡波姆940为凝胶基质。

本发明的另一个目的在于提供所述药物组合物的制备方法，其中含有他扎罗汀的脂质复合物的制备步骤为：将他扎罗汀与合成磷脂、硬脂酰胺溶解于9-10倍重量(以他扎罗汀与合成磷脂、硬脂酰胺的总重量计)的二氯甲烷和乙醇的混合物中，二氯甲烷和乙醇的混合物的比例为1∶1，置于旋转蒸发仪，50-60℃条件下，蒸发除去有机溶剂，形成药物磷脂膜，加入适量体积的pH值4.5-5.5的磷酸盐缓冲液，振荡水化，形成粗脂质复合物混悬液，再将脂质复合物混悬液通过高压乳匀二次，最后通过100nm聚碳酸酯膜，得到包载药物的脂质复合物混悬液。其中磷酸盐缓冲液的适量体积可以由本领域技术人员合理的确定，比如调节pH值范围在4.5-6.5，优选4.8-5.2，比如5.0的合适体积；其中高压乳匀可采用本领域已知的高压乳匀机，以使粒径达到低于100nm的状态；比如可以使用型号为NS1001L，由意大利GEA Niro Soavi公司进口的高压乳匀机。

本发明所述的乳膏制剂的制备方法为：取油相基质以及司盘60(当选择司盘60作为乳化剂或与吐温80一起作为乳化剂时)加热至80℃融熔，得到油相；另取包载药物的脂质复合物混悬液，加纯化水稀释，加入吐温80(当选择吐温80作为乳化剂时)、保湿剂、稳定剂、抑菌剂、克林霉素搅拌溶解均匀，三乙胺调节pH值至5-6，得到脂质复合物水相；在80℃条件，将脂质复合物水相以细流加入至油相，边加边搅拌，之后冷却至室温，即得O/W乳膏剂。其中“加纯化水稀释”时所用的水量为乳膏制剂组成中余量的水，本领域技术人员可根据具体制剂配方进行确定。

本发明所述的凝胶制剂的制备方法为：取载药物的脂质复合物混悬液，加纯化水稀释，加入凝胶基质分散、充分溶涨7-9小时(一般条件下，比如8小时)，三乙胺调节pH值至7-8，依次加入处方中克林霉素、稳定剂、抑菌剂，搅拌均匀，补加计算量的纯化水稀释均匀，即得。

本发明的还一个目的在于提供所述药物组合物在制备治疗痤疮、特别是寻常性痤疮的药物中的用途。

在本发明中，药物克林霉素还可以为盐酸克林霉素、克林霉素磷酸酯。在本发明中，涉及他扎罗汀、克林霉素的用量或其与其它物质的用量比例时，用量仍然以其中包含的他扎罗汀、克林霉素的含量为基准计。

在本发明中，如果没有特别地提及，所使用的物质、装置等，以及温度、时间等条件都是本领域技术已知的，或者本领域技术人员根据本申请说明书的教导，按照常规知识可获得的。

本发明的技术方案与现有技术相比，主要存在如下技术优点：发明的脂质复合物制剂与普通常见的软膏或凝胶制剂相比，活性成分在皮肤中的滞留量具有显著提高，药物在局部皮肤的含药量得到明显提高，活性成分起效时间有了明显延长，从而明显提高了治疗指数。特别地用于治疗痤疮，尤其是寻常性痤疮时，疗效特别好，与市售同时包含克林霉素和他扎罗汀的药物相比，疗效存在显著性差异。

皮肤药物滞留量试验：采用本发明的脂质复合物乳膏剂、本发明的脂质复合物凝胶剂、普通乳膏剂、普通凝胶剂，进行离体皮肤渗透试验。

普通乳膏剂：取油相基质以及司盘60，加热至80℃融熔，加入他扎罗汀溶解，得到油相；另取克林霉素、吐温80、甘油、稳定剂、抑菌剂，加纯化水搅拌溶解均匀，三乙胺调节pH值至5-6，得到水相；在80℃条件，将水相以细流加入至油相，边加边搅拌，冷却至室温，即得O/W乳膏剂。

普通凝胶剂：取他扎罗汀、克林霉素，加纯化水溶解，加入凝胶基质分散、充分溶涨8个小时，三乙胺调节pH值至7-8，依次加入处方中稳定剂、抑菌剂，搅拌均匀，补加计算量的纯化水稀释均匀，即得。

离体皮肤渗透试验，健康大鼠麻醉处死后，用剪刀除尽腹部毛，取下无损伤的皮肤，除去皮下组织，洗净后固定于Franz扩散池的供给室，接受室中加入20％PEG400的生理盐水作为释放介质，保持内皮层与溶液密切接触。取定量样品置供给室内，调节水浴使外层套层温度恒定于(37±1)℃，搅拌速度为100r/min，于24h时取下皮肤，测定皮肤内药物含量。结果见下表。

^*1该普通乳膏剂中与实施例1乳膏剂中相同组分的含量相同，其它组分的含量按照本领域常规技术确定

^*2该普通凝胶剂中与实施例4凝胶剂中相同组分的含量相同，其它组分的含量按照本领域常规技术确定

结果表明：本发明的脂质复合物制剂的皮肤内药物滞留量明显高于普通制剂，P＜0.05；木申请的实施例软膏剂和凝胶剂与对照的普通软膏剂和普通凝胶剂得到的结果呈显著性差异(P＜0.05)。

实施方式

提供以下具体实施方式进行对本发明技术方案的进一步说明，其应当被认为仅仅是对本发明技术方案的说明，而不能解释为对本发明技术分方案的限制。

实施例1-实施例3：复方他扎罗汀克林霉素脂质复合物乳膏

制备步骤为：将他扎罗汀与磷脂酰丝氨酸、硬脂酰胺溶解于9-10倍重量的二氯甲烷和乙醇的混合物中，二氯甲烷和乙醇的混合物的比例为1∶1，然后置于旋转蒸发仪中，50-60℃条件下，蒸发除去有机溶剂，形成药物磷脂膜，加入适量体积的pH值4.5-5.5的磷酸盐缓冲液，振荡水化，形成粗脂质复合物混悬液，再将脂质复合物混悬液通过高压乳匀二次，最后通过100nm聚碳酸酯膜，得到包载药物的脂质复合物混悬液。

取油相基质液体石蜡和白凡士林加热至80℃融熔；另取上述制备的包载药物的脂质复合物混悬液，加纯化水稀释，加入吐温80、甘油、依地酸二钠、苯甲醇、克林霉素搅拌溶解均匀，三乙胺调节pH值5-6；在80℃下，将脂质复合物水相以细流加入至油相，边加边搅拌，至冷凝至室温。即得O/W乳膏剂。

实施例4-实施例6：复方他扎罗汀克林霉素脂质复合物凝胶

制备步骤为：将他扎罗汀与磷脂酰丝氨酸、硬脂酰胺溶解于9-10倍重量的二氯甲烷和乙醇的混合物中，二氯甲烷和乙醇的混合物的比例为1∶1，然后，置于旋转蒸发仪中，50-60℃条件下，蒸发除去有机溶剂，形成药物磷脂膜，加入适量体积的pH值4.5-5.5的磷酸盐缓冲液，振荡水化，形成脂质复合物混悬液，再将脂质复合物混悬液通过高压乳匀二次，最后通过100nm聚碳酸酯膜。

取上述制备的包载药物的脂质复合物混悬液，加纯化水稀释，加入卡波姆940凝胶基质分散、充分溶涨，，三乙胺调节pH值至7-8，依次加入依地酸二钠、苯甲醇，搅拌均匀，补加计算量的纯化水稀释均匀，即得。