组织液提取用器件、其制造方法以及采用该器件的组织液分析方法

本申请是申请日为2010年8月4日、申请号为201010246264.7、发明 名称为“组织液提取用器件、其制造方法以及采用该器件的组织液分析方 法”的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及组织液提取用器件及其制造方法，更具体地说，涉及在支 撑体的一面隔着粘合剂层具有聚乙烯醇(PVA)和/或聚乙烯基吡咯烷酮 (PVP)的水凝胶层、可以用于组织液中所含葡萄糖的定量分析等的组织液 提取用器件。

此外，本发明涉及在下述组织液分析方法中使用的组织液提取用器件， 在所述组织液分析方法中，隔着进行了提高渗透性的处理的脊椎动物的皮 肤将组织液提取至水凝胶层中，经过规定时间后对该水凝胶层中所采集的 组织液进行分析，测定其中所含的钠离子浓度和葡萄糖浓度，基于这些测 定值来计算出与该脊椎动物血液中的葡萄糖浓度相当的值；本发明还涉及 采用该组织液提取用器件的组织液分析方法。

背景技术

在哺乳类动物中，血中葡萄糖与血糖同义。严重的糖尿病患者通常必 须每天4～6次测定血中葡萄糖浓度。测定血中葡萄糖浓度的常规方法是采 集患者血液的一部分进行分析的方法。然而，频繁地采集血液的分析方法 不仅对患者的负担较大，而且可能会通过采血部位感染传染病。因此，提 出了隔着患者的皮肤提取存在于其下部的组织液来测定所采集的组织液中 的葡萄糖浓度的方法。

在本发明中，所谓“组织”，是指在生物体内为了发挥特定作用而聚 集的细胞与充满其间的细胞间质的合称。人等脊椎动物的组织一般大致分 为上皮组织、结缔组织(例如纤维性结缔组织、软骨组织、骨组织、血液、 淋巴)、肌肉组织和神经组织这4种。所谓“组织液”，一般是指在人等脊 椎动物的组织中，存在于细胞间形成细胞环境的液体成分(也被称为“细胞 间液”)。

例如，在日本专利第3328290号公报(专利文献1)中，提出了一种离子 导入装置，其包括具有离子导电性水凝胶的收集储存器、具有第1和第2 离子导入电极的离子导入装置、以及与该收集储存器接触的传感器，并通 过供给电能使葡萄糖或葡萄糖代谢产物移动至收集储存器以透皮监测目标 物质。专利文献1的离子导电性水凝胶，具体而言，是用于提供高离子导 电率的、含有NaCl和NaHCO₃的交联丙烯酸聚合物。

将包含该离子导电性水凝胶的衬垫粘贴在被检者的皮肤上并提供电 能，含有葡萄糖的组织液就会隔着皮肤移动至该衬垫，然后，与该衬垫中 离子导电性水凝胶所含的葡萄糖氧化酶反应而产生过氧化氢。在传感器工 作电极上生成与该衬垫内的过氧化氢的浓度成比例的电流，该电流提供可 被系统控制器解释的信号，从而将葡萄糖浓度显示在显示器上。此外，在 专利文献1中记载了只要测定被检者的实际血液葡萄糖浓度，就可以使其 与上述葡萄糖浓度相关。

在日本专利第3201482号公报(专利文献2)中，提出了含有在水的存在 下形成水凝胶的亲水性化合物、相对于水凝胶的重量为95重量%以下的水、 与葡萄糖反应的酶、以及电解质的水凝胶·贴片。该水凝胶·贴片与专利 文献1记载的离子导电性水凝胶同样也是通过测定酶与葡萄糖反应而产生 的电流来测定葡萄糖浓度的，葡萄糖从被检者向水凝胶·贴片的移动也是 采用电渗法进行的。

在专利文献2中例示了作为形成水凝胶的亲水性化合物的聚氧化乙 烯、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺甲基丙烷磺酸盐、聚乙烯基吡咯烷 酮等。专利文献2的水凝胶含有作为该电解质的以NaCl为代表的含氯离 子的盐、和作为该酶的葡萄糖氧化酶。

使用专利文献1和2中公开的离子导入装置或水凝胶·贴片，就可以 无需采集血液，通过粘贴于皮肤面的水凝胶透皮提取组织液，经过规定时 间后，对该水凝胶中所采集的组织液进行分析，从而获得其中所含的葡萄 糖浓度，只要使其与采集血液测定出的血中葡萄糖浓度相关，就可以获得 与血中的葡萄糖浓度相当的值。

然而，由于在专利文献1和2中公开的离子导入装置或水凝胶·贴片 均可以赋予水凝胶以导电性，因此在水凝胶内含有较大量的钠离子，同时 含有葡萄糖氧化酶等代谢葡萄糖的酶。

为了采用水凝胶提取组织液，如果像专利文献1和2记载的技术那样 通过提供电能而从皮肤表面至角质层形成微细孔，则水凝胶中所采集的组 织液中的葡萄糖量会随着微细孔的孔径和深度、皮肤的测定部位等不同而 变化。因此，仅测定组织液中的葡萄糖浓度不能准确获得与血液中的血糖 葡萄糖浓度相当的值，因此在专利文献1中进行了使测定葡萄糖浓度与实 际采集血液测定出的血中葡萄糖浓度相关的处理。

专利文献1：日本专利第3328290号公报

专利文献2：日本专利第3201482号公报

发明内容

本发明的课题在于提供无需与实际采集血液测定出的血中葡萄糖浓度 相关、可以由所采集的组织液中所含的葡萄糖浓度求出与血中葡萄糖浓度 相关的值的具备水凝胶层的组织液提取用器件。

更具体而言，本发明的主要课题是提供可以在下述组织液分析方法中 使用的组织液提取用器件，在所述组织液分析方法中，隔着进行了提高渗 透性的处理的脊椎动物的皮肤将组织液提取至水凝胶层中，对该水凝胶层 中所采集的组织液进行分析，测定其中所含的钠离子浓度和葡萄糖浓度， 基于这些测定值来计算出与该脊椎动物的血液中的葡萄糖浓度相当的值。

本发明的另一课题在于提供该组织液提取用器件的制造方法。本发明 的又一课题在于提供采用该组织液提取用器件的组织液分析方法。

本发明者们为了解决上述课题进行了深入研究，结果想到了下述组织 液提取用器件：在由合成树脂膜形成的支撑体的一面配置有粘合剂层，在 该粘合剂层的表面配置有由选自聚乙烯醇和聚乙烯基吡咯烷酮中的至少一 种亲水性聚合物形成的水凝胶层，且具有被覆该粘合剂层和该水凝胶层两 者的露出面的剥离层。

该水凝胶层的其周围露出该粘合剂层的一部分。该水凝胶层实质上不 含有钠离子。当通过本说明书记载的测定法(实施例中记载的测定法)测定 时，该水凝胶层不发生脱水。此外，该水凝胶层实质上不含有葡萄糖氧化 酶等代谢组织液成分的酶。

由于不会混入采用化学交联法时的各种化学物质，因此本发明的组织 液提取用器件中的水凝胶层优选是通过放射线照射交联的。虽然该水凝胶 层的含水率高，但是没有发现发生脱水。这意味着该水凝胶层无阻碍地充 分进行通过放射线照射的交联反应。

为了提高渗透压以增加组织液的提取效率，该水凝胶层优选含有透压 控制剂。另一方面，含有渗透压控制剂的亲水性聚合物水溶液有阻碍通过 放射线照射的交联反应的倾向。本发明者们发现，通过使用特定化合物作 为渗透压控制剂，并且控制亲水性聚合物水溶液中的亲水性聚合物浓度和 渗透压控制剂浓度，可以获得可以充分进行通过放射线照射的交联反应、 且不发生脱水的水凝胶层。

水凝胶层中所采集的组织液中的钠离子浓度和葡萄糖浓度可以使用具 有适用于该组织液提取用器件的结构和分析功能的生物体成分分析装置来 准确测定。通过使用该生物体成分分析装置，可以准确测定组织液中的钠 离子浓度和葡萄糖浓度，进而基于这些测定值来计算并显示出与血液中的 葡萄糖浓度相当的值。本发明是基于这些认识而完成的。

根据本发明，提供一种组织液提取用器件，其特征在于，具有下述a)～ d)：

a)由合成树脂膜形成的支撑体；

b)配置在该支撑体的一面的粘合剂层；

c)配置在该粘合剂层的表面的、由选自聚乙烯醇和聚乙烯基吡咯烷酮 中的至少一种亲水性聚合物形成的水凝胶层；以及

d)被覆该粘合剂层和该水凝胶层两者的露出面的剥离层；

该水凝胶层满足下述条件：1)具有在其周围露出该粘合剂层的大小的 面积，2)实质上不含有钠离子，并且，3)当通过本说明书记载的测定法 测定时，不发生脱水。

此外，根据本发明，提供一种组织液提取用器件的制造方法，其特征 在于，包括下述工序1～4：

工序1，准备由合成树脂膜形成的支撑体；

工序2，在该支撑体的一面配置粘合剂层；

工序3，在该粘合剂层的表面配置通过对选自聚乙烯醇和聚乙烯基吡 咯烷酮中的至少一种亲水性聚合物的水溶液的涂膜照射放射线进行交联而 形成的水凝胶层；以及

工序4，用剥离层被覆该粘合剂层和该水凝胶层两者的露出面，

该水凝胶层满足下述条件：1)具有在其周围露出该粘合剂层的大小的 面积，2)实质上不含有钠离子，并且，3)通过本说明书所记载的测定法 测定时，不发生脱水。

此外，根据本发明，提供一种使用上述组织液提取用器件的组织液分 析方法，在所述组织液分析方法中，隔着进行了提高渗透性的处理的脊椎 动物的皮肤将组织液提取至水凝胶层中，经过规定时间后，对该水凝胶层 中所采集的组织液进行分析，测定其中所含的钠离子浓度和葡萄糖浓度， 基于这些测定值来计算与该脊椎动物的血液中的葡萄糖浓度相当的值。

此外，根据本发明，提供一种组织液提取用器件，是隔着进行了提高 渗透性的处理的脊椎动物的皮肤、基于渗透压的不同而将组织液提取至水 凝胶层中的组织液提取器件，其特征在于，具有下述a)～d)：

a)由合成树脂膜形成的支撑体；

b)配置在该支撑体的一面的粘合剂层；

c)配置在该粘合剂层的表面的、由选自聚乙烯醇和聚乙烯基吡咯烷酮 中的至少一种亲水性聚合物形成的水凝胶层；以及

d)被覆该粘合剂层和该水凝胶层两者的露出面的剥离层；

该水凝胶层含有渗透压控制剂，实质上不含有钠离子，并且，在设亲 水性聚合物浓度为b重量%、设该渗透压控制剂的渗透压摩尔浓度为a渗 摩(Osm)时，满足下述式(A)所示关系。

a≤0.1b-0.6(A)

(其中，0.05≤a≤0.94，并且7≤b≤30)

根据本发明，提供容易应用于皮肤面、对皮肤的刺激被抑制、而且可 以准确分析所采集的组织液中所含的钠离子量和葡萄糖量的具有亲水性聚 合物的水凝胶层的组织液提取用器件。

特别是，本发明的组织液提取用器件适合在下述组织液分析方法中使 用，在所述组织液分析方法中，隔着脊椎动物的皮肤将组织液提取至水凝 胶层中，经过规定时间后，对该水凝胶层中所采集的组织液成分进行分析， 测定其中所含的钠离子浓度和葡萄糖浓度，基于这些测定值来计算与该脊 椎动物的血液中的葡萄糖浓度相当的值。

此外，根据本发明，可提供该组织液提取用器件的制造方法、以及采 用该组织液提取用器件的组织液分析方法。

附图说明

图1是显示可以在本发明的组织液分析方法中使用的生物体成分分析 装置的一个例子的外观的立体图。

图2是显示图1的生物体成分分析装置中的送液部14的构成的示意 图。

图3是显示图1的生物体成分分析装置中的废液部15的构成的示意 图。

图4是显示在图1的生物体成分分析装置中，组织液提取用器件50 被粘贴在分析用盒30上的状态的立体图。

图5(a)是显示组织液提取用器件的结构的平面图，图5(b)是其剖面图。

图6是分析用盒主体310的平面图。

图7是分析用盒主体310的另一平面图。

图8是说明采用了生物体成分分析装置的生物体成分分析方法的一个 例子的流程图。

图9是用于说明图8的步骤S7的处理的流程图。

图10是用于说明图1所示生物体成分分析装置的行为的剖面示意图。

图11是用于说明图1所示生物体成分分析装置中的特定行为的剖面示 意图。

图12是用于说明图1所示生物体成分分析装置中的特定行为的剖面示 意图。

图13是用于说明图1所示生物体成分分析装置中的特定行为的剖面示 意图。

图14是用于说明图1所示生物体成分分析装置中的特定行为的剖面示 意图。

图15是用于说明图1所示生物体成分分析装置中的特定行为的剖面示 意图。

图16是用于说明图1所示生物体成分分析装置中的特定行为的剖面示 意图。

图17是对于血糖AUC值的测定原理的说明图之一。

图18是对于血糖AUC值的测定原理的另一说明图。

图19与水凝胶层是否脱水相关，是显示在采用KCl作为渗透压控制 剂的情况下KCl的渗透压摩尔浓度与聚乙烯醇浓度的关系的图。

图20是显示脲、甘氨酸和KCl各种渗透压控制剂的浓度与葡萄糖提 取速度的比的关系的图。

图21是显示丙氨酸、脯氨酸和KCl各种渗透压控制剂的浓度与葡萄 糖提取速度的比的关系的图。

具体实施方式

本发明的组织液提取用器件以隔着进行了提高渗透性的处理的皮肤组 织提取、采集的组织液作为对象。虽然皮肤组织中存在角质层和粘膜组织， 但是一般多以角质层为对象。

本发明的组织液提取用器件适合用于下述组织液分析方法，在所述组 织液分析方法中，隔着进行了提高渗透性的处理的人等脊椎动物的皮肤将 组织液提取至水凝胶层中，对该水凝胶层中所采集的组织液进行分析，测 定其中所含的钠离子浓度和葡萄糖浓度，基于这些测定值来计算与该脊椎 动物的血液中的葡萄糖浓度相当的值。

以下，关于本发明的组织液提取用器件，包括适合上述分析方法的生 物体成分分析装置，进行详细说明。

图1是显示可以在本发明的组织液分析方法中使用的生物体成分分析 装置的一个例子的外观的立体图。如图1所示，生物体成分分析装置1具 备分析装置主体10和分析套件20。分析套件20具备分析用盒30和组织 液提取用器件50。该生物体成分分析装置1是用于通过隔着皮肤用组织液 提取用器件50从被检者提取组织液，经过规定时间后，对该组织液提取用 器件所采集的钠和葡萄糖的各浓度进行分析，从而获得与血液中的葡萄糖 浓度相当的值的分析装置。

更具体而言，该生物体成分分析装置1如下使用。首先，作为提高渗 透性的处理，在被检者的皮肤上形成微细孔，接着，在形成了微细孔的皮 肤面上粘贴组织液提取用器件50。因此，在本发明中，所谓提高渗透性的 处理，典型地是指用于在人等脊椎动物的皮肤上形成微细孔的处理。从提 高组织液渗透性的观点出发，在具有角质层的皮肤上的微细孔优选贯穿该 角质层而形成。组织液提取用器件50隔着皮肤、基于渗透压的不同而将组 织液提取至水凝胶层中。因此，该组织液提取用器件50可以在不提供电能 的情况下将组织液提取至水凝胶层中。

在进行了提高渗透性的处理的皮肤面上粘贴组织液提取用器件50，然 后经过一定时间后，如图1中点划线60所示，从被检者的皮肤上取下组织 液提取用器件50，粘贴在分析用盒30上。将分析用盒30如点划线70所 示配置在装置主体10的盒配置部12中。装置主体10对粘贴在配置于盒配 置部12中的分析用盒30上的组织液提取用器件50执行规定的分析处理， 测定组织液提取用器件50所采集的组织液中的葡萄糖浓度和钠离子浓度， 基于这些测定值来计算出与血液中的葡萄糖浓度相当的值。此处，可以在 将向组织液提取用器件50的提取时间设定为60分钟以上的情况下，测定 所采集的组织液中的葡萄糖浓度和钠离子浓度，基于这些测定值来计算与 血糖AUC(曲线下面积，Area Under the Curve)值相当的值。

以下，说明分析装置主体10的机构。如图1所示，分析装置主体10 具备有厚度的长方形框架，在框架上面的顶板上形成有凹部11。在凹部11 中设置有由比凹部11更深地形成的凹部构成的盒配置部12。凹部11上连 接有厚度与凹部11的侧壁高度几乎相同的可动顶板13。

可动顶板13通过从其侧壁水平延伸的支轴131嵌入凹部11的侧壁而 与凹部11的侧壁连接。可动顶板13通过绕支轴131向中心折叠，可以从 图1所示的状态收纳在凹部11内，相反也可以使其从收纳在凹部11内的 状态如图1所示地立起。盒配置部12具有可收纳分析用盒30的大小。

可动顶板13被支轴支撑而靠在被收纳在凹部11中的方向上。因此， 配置在盒配置部12中的分析用盒30被可动顶板13从上方按压。由于设置 成从盒配置部12的底面突出那样的注入用接头141和排出用接头151是用 具有可挠性的部件制造的，因此在被可动顶板13按压时也可作为缓冲材料 发挥作用。通过可动顶板13从上方按压分析用盒30，使各接头与在分析 用盒30中形成的导入孔和排出孔的附着更牢固，从而降低漏液的危险性。

分析装置主体10在其内部具备送液部14和废液部15。送液部14是 用于向配置在盒配置部12中的分析用盒30输送液体的机构。废液部15 是将由送液部14送液至分析用盒30的液体作为废液排出的机构。

图2是显示送液部14的构成的示意图。如图2所示，送液部14具备 注入用接头141、泵142和回收液罐144。泵142与回收液罐144通过上游 侧流路143连接。回收液罐144与注入用接头141通过下游侧流路145连 接。泵142与注入用接头141通过绕过回收液罐144的迂回流路146连接。

在上游侧流路143与迂回流路146的连接点设置有电磁阀V1。在下游 侧流路145与迂回流路146的连接点设置有电磁阀V2。在下游侧流路145 的与迂回流路146的连接点的下游侧设置有电磁阀V3。电磁阀V2与电磁 阀V3之间的流路与废液流路147相通，该废液流路147与废液部15的废 液罐153相通。

注入用接头141向上方突出地设置在盒配置部12中，在盒配置部12 中配置有分析用盒30时，注入用接头141与排出用接头151一起从下方支 撑分析用盒30。配置在盒配置部12中的分析用盒30介由该注入用接头141 向内部注入液体。

注入用接头141是用橡胶等具有可挠性的部件制造的。排出用接头151 也同样是用具有可挠性的部件制造的。由此，当在盒配置部12中配置分析 用盒30时，注入用接头141与排出用接头151可以与在分析用盒30中所 形成的各个导入孔和排出孔无间隙地接触，从而难以发生漏液。泵142通 过电动机的驱动而将空气送入流路内。

回收液罐144用于储存被注入到分析用盒30中的回收液(用于从水凝 胶层中所采集的组织液中回收生物体成分的回收液)。如果回收液中包含杂 质，则由于杂质影响葡萄糖和钠离子的检测，因此回收液优选是实质上不 含杂质的液体。从这样的观点出发，优选回收液罐144中储存纯水作为回 收液。回收液罐144以可以从装置主体10的外部取出的方式构成。回收液 的补充通过更换回收液罐144来进行。

电磁阀V1通过开闭阀来切换上游侧流路143与回收液罐144的连接、 以及上游侧流路143与迂回流路146的连接。电磁阀V2通过开闭阀来切 换回收液罐144与下游侧流路145的连接、以及迂回流路146与下游侧流 路145的连接。电磁阀V3通过开闭阀来切换下游侧流路145的开闭。

送液部14由于具备上述构成，因此可以通过从泵142送入空气来仅仅 将规定量的储存在回收液罐144内的回收液送液至分析用盒30。

图3是显示废液部15的构成的示意图。废液部15具备排出用接头151、 流路152和废液罐153。排出用接头151向上方突出地设置在盒配置部12 中，当在盒配置部12中配置有分析用盒30时，与注入用接头141一起从 下方支撑分析用盒30。从送液部14送入的回收液介由注入用接头141进 入分析用盒30内。

废液罐153介由流路152与排出用接头151连接，储存从排出用接头 151进入的回收液的废液。废液罐153以可与装置主体10的外部连接那样 地构成，从而可以将废液装置排出至主体10的外部。

如图1所示，装置主体10具备葡萄糖检测部21、钠检测部22、显示 部23、操作部24和控制部25。葡萄糖检测部21设置在可动顶板13的背 面(即，当可动顶板13收纳在凹部11中时与盒配置部12相对的侧的面)。

葡萄糖检测部21具备用于照射光的光源211和用于接收由光源211 照射的光的反射光的受光部212。由此，葡萄糖检测部21以可以对配置在 盒配置部12中的分析用盒30照射光、同时接收来自被照射的分析用盒30 的反射光的方式构成。分析用盒30包含葡萄糖氧化酶、和/或与由该氧化 酶生成的过氧化氢的活性氧反应而显色的染料等反应试剂(反应性物 质)330。葡萄糖检测部21通过反射光来检测这种葡萄糖与试剂的化学反应 引起的吸光度变化，由此，对葡萄糖进行定量分析。

钠检测部22设置在盒配置部12的底面。钠检测部22具备设置在盒配 置部12的底面的、具有长方形状的板状部件221，在该板状部件221的大 致中央设置有一对钠离子浓度测定用电极222。钠离子浓度测定用电极222 包括具备钠离子选择膜的含有银/氯化银的钠离子选择性电极、和作为对电 极的银/氯化银电极。

板状部件221的表面被具有可挠性的材料被覆，当配置在盒配置部12 中的分析用盒30被可动顶板13按压时，也可作为缓冲材料发挥作用。板 状部件221与在分析用盒30的下面形成的凹部(第1连通流路、钠检测用 储存部和第2连通流路；下述图6和图7)形成闭合空间，该空间作为液体 通过的流路发挥作用。因此，从防止漏液的观点出发，优选分析用盒30 与板状部件221无间隙地接触。在优选的实施方式中，通过板状部件221 的表面被具有可挠性的材料被覆、而且分析用盒30被可动顶板13从上方 按压那样地构成，可以提高板状部件221与分析用盒30的附着性。

图1所示的显示部23被设置在装置主体10的框架的上面，其构成包 括液晶面板。该显示部23的功能是在操作时对使用者显示操作图像，并在 测定结束时显示测定结果。

图1所示的操作部24被设置在装置主体10的框架的上面，其构成包 括多个按钮。使用者可以通过操作它们来向控制部25指示测定开始和/或 停止等。

图1所示的控制部25设置在装置主体10的内部，具备包括CPU、 ROM、RAM等的控制机构。CPU通过读出并执行存储在ROM中的程序 来控制各部分的行为。RAM被用作执行存储在ROM中的程序时的程序的 扩展区域。

如图1所示，分析套件20由分析用盒30和粘贴在该分析用盒30上的 组织液提取用器件50构成。分析套件20在用于分析之前，分析用盒30 与组织液提取用器件50以分体形式设置，用于分析时将组织液提取用器件 50粘贴在分析用盒30上。

图4是显示组织液提取用器件50粘贴在分析用盒30上的状态的立体 图。如图4所示，分析用盒30主要具备盒主体310和与葡萄糖反应的试剂 330。图4中省略盒主体310的详细结构而进行图示。

参照图5来说明组织液提取用器件50。图5(a)是显示组织液提取用器 件50的结构的平面图。在图5(a)中显示组织液提取用器件50的下面(在图 1中，与皮肤接触的面)露出的状态。在以下说明中，将组织液提取用器件 50的与皮肤接触的面称为下面、将其背面(相反的面)称为上面。

组织液提取用器件50具备水凝胶层501和粘合膜502，具有水凝胶层 501被保持在粘合膜502的大致中央的结构。该粘合膜502由支撑体和粘 合剂层构成。

本发明的组织液提取用器件具有以下a)～d)依次配置而成的多层结 构：

a)由合成树脂膜形成的支撑体、

b)粘合剂层、

c)由亲水性聚合物形成的水凝胶层、以及

d)剥离层。

在该粘合剂层由以疏水性聚合物为基质的粘合剂形成的情况下，有时 该粘合剂层与由亲水性聚合物形成的水凝胶层之间附着性不足。在这样的 情况下，可以在该粘合剂层与该水凝胶层之间配置与两层的附着性均良好 的材质的中间层。

支撑体一般优选为具有柔软性且耐透湿性良好的合成树脂膜。在本发 明的组织液提取用器件中，水凝胶层具有隔着皮肤提取组织液、经过规定 时间采集所提取到的组织液的功能。因此，要求存在于水凝胶层的相反面 的支撑体具有能够使水凝胶层中的水分和所采集的组织液成分不挥发的充 分耐透湿性。要求支撑体对粘贴组织液提取用器件的皮肤部位具有缓冲性 和保护性。

从这些观点出发，作为形成支撑体的合成树脂膜，例如，优选聚乙烯 膜、聚丙烯膜、聚酯膜、聚氨基甲酸酯膜等，更优选聚乙烯膜、聚酯膜和 聚氨基甲酸酯膜。合成树脂膜的厚度优选为30～250μm，更优选为40～ 200μm，特别优选为50～120μm的范围内。

作为形成粘合剂层的粘合剂，可列举例如，丙烯酸系粘合剂、橡胶系 粘合剂、硅氧烷系粘合剂、氨基甲酸酯系粘合剂等。由于本发明的组织液 提取用器件往往较长时间地粘贴在皮肤表面，因此这些粘合剂优选皮肤刺 激性较少。从皮肤刺激性较少方面出发，优选丙烯酸系粘合剂和橡胶系粘 合剂，更优选丙烯酸系粘合剂。

本发明中使用的丙烯酸系粘合剂是以烷基的碳原子数通常为1～18、 优选为4～12的丙烯酸烷基酯或甲基丙烯酸烷基酯为主成分的(甲基)丙烯 酸烷基酯共聚物。此处，所谓(甲基)丙烯酸烷基酯，是指丙烯酸烷基酯和/ 或甲基丙烯酸烷基酯。

作为(甲基)丙烯酸烷基酯，可列举例如，(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙 烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸正丁酯、(甲基)丙烯酸异丁酯、(甲基)丙烯酸叔丁 酯、(甲基)丙烯酸正己酯、(甲基)丙烯酸正辛酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、 (甲基)丙烯酸异辛酯、(甲基)丙烯酸异壬酯、(甲基)丙烯酸正癸酯、(甲基) 丙烯酸异癸酯、(甲基)丙烯酸月桂醇酯、(甲基)丙烯酸硬脂醇酯等。

这些(甲基)丙烯酸烷基酯可以分别单独使用或者2种以上组合使用。 在(甲基)丙烯酸酯中，优选丙烯酸正丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸正 辛酯、丙烯酸异辛酯和丙烯酸异壬酯。

(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物是作为单体以(甲基)丙烯酸烷基酯为主成 分的共聚物，由此，可以发挥作为丙烯酸系粘合剂的特性。(甲基)丙烯酸 烷基酯的共聚比例优选为60～98重量%，更优选为65～97重量%，特别 优选为70～96重量%。

作为与(甲基)丙烯酸烷基酯共聚的共聚单体，优选具有官能团的乙烯 基单体。作为具体例，可列举丙烯酸2-羟基乙酯、丙烯酸3-羟基丙酯、丙 烯酸4-羟基丁酯等具有羟基的丙烯酸酯类；丙烯酸、甲基丙烯酸、马来酸、 马来酸酐、衣康酸、马来酸单丁酯等具有羧基的乙烯基单体；丙烯酰胺、 二甲基丙烯酰胺、二乙基丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-羟甲基丙烯酰胺等 具有酰胺基的乙烯基单体；二甲基氨基乙基丙烯酸酯等具有氨基的乙烯基 单体；丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯等具有环氧基的乙烯基 单体；N-乙烯基吡咯烷酮等具有吡咯烷酮环的乙烯基单体；丙烯酸2-甲氧 基乙酯、丙烯酸乙氧基乙酯等丙烯酸烷氧基烷基酯。具有官能团的单体可 以分别单独使用或者2种以上组合使用。(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物中的 具有官能团的单体的共聚比例优选为1～40重量%，更优选为2～35重量 %，特别优选为3～30重量%。

作为其它共聚单体，可列举例如，乙酸乙烯酯等乙烯基酯；丙烯腈、 甲基丙烯腈等不饱和腈；苯乙烯等乙烯基芳香族化合物；等等。其它共聚 单体可以分别单独使用或者2种以上组合使用。(甲基)丙烯酸烷基酯共聚 物中的其它单体的共聚比例优选为0～30重量%。

(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物一般可以通过使单体进行自由基聚合来合 成。作为聚合法，可列举溶液聚合法、乳化聚合法、本体聚合法等，从容 易获得良好的粘合特性方面出发，优选溶液聚合法。作为聚合引发剂，可 列举过氧化苯甲酰、过氧化月桂酰等有机过氧化物；偶氮二异丁腈等偶氮 系引发剂；等等。以相对于全部单体为0.1～3重量%左右的比例添加自由 基聚合引发剂，在氮气气流下，在40～90℃左右的温度下搅拌并使其共聚 几小时～几十小时。在溶液聚合法中，作为溶剂，可使用乙酸乙酯、丙酮、 甲苯、它们的混合物等。

丙烯酸系粘合剂的重均分子量优选为300,000～1,000,000，更优选为 450,000～650,000。通过使丙烯酸系粘合剂的重均分子量在上述范围内，可 以使凝聚性、粘合性、与其它成分的混合操作性、与其它成分的亲和性等 平衡。丙烯酸系粘合剂的重均分子量是通过凝胶渗透色谱(GPC)法以标准 聚苯乙烯换算值形式求出的值。

为了增加丙烯酸系粘合剂的凝聚力，可以使用各种交联剂。作为交联 剂，可列举多官能异氰酸酯化合物、多官能环氧化合物、多价金属盐等。 在向丙烯酸系粘合剂中添加交联剂的情况下，其使用比例相对于100重量 份丙烯酸系粘合剂优选为0.01～3重量份，更优选为0.02～2重量份，特别 优选为0.03～1重量份。如果交联剂的使用比例过小，则提高凝聚力的效 果降低，如果过大，则凝聚力过度增大。

作为本发明中使用的橡胶系粘合剂，可列举在合成聚异戊二烯橡胶、 聚异丁烯、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、苯乙烯-丁二烯-苯乙 烯嵌段共聚物(SBS)、苯乙烯-乙烯·丁烯-苯乙烯嵌段共聚物(SEBS)等橡胶 基质中配合有增粘树脂、软化剂等而的组合物。这些橡胶基质可以分别单 独使用或者2种以上组合使用。在这些橡胶基质中，优选对皮肤的致敏性 较低且分子内存在交联点的SIS、SBS、SEBS等热塑性弹性体，特别优选 SIS。

为了提高粘合力，橡胶系粘合剂中一般配合有增粘剂。作为增粘剂， 可以列举例如，C5石油树脂、C9石油树脂、萜烯树脂、松香树脂、酚系 树脂、二甲苯系树脂等。增粘剂以相对于100重量份橡胶基质通常为50～ 350重量份、优选为80～300重量份、更优选为100～250重量份的比例使 用。在橡胶系粘合剂中可以根据需要含有液体石蜡等软化剂、填充剂、抗 氧化剂、交联剂等。

粘合剂的涂覆可以采用逆转辊涂机、逗点辊涂机、棒涂机等涂覆装置， 通过将以有机溶剂和/或水为介质的粘合剂液涂覆在支撑体层(合成树脂膜) 上的方法来进行。将该粘合剂液涂覆在用硅氧烷树脂等脱模剂处理过的高 级纸、玻璃纸等纸基材和/或聚酯膜等片材上，干燥而形成粘合剂层，此后， 可以在该粘合剂层上贴合支撑体层(合成树脂膜)，将该粘合剂层转印至支 撑体层的一面上。

在使用橡胶系粘合剂的情况下，将橡胶系粘合剂加热混炼并熔融，将 熔融物涂覆在支撑体层(合成树脂膜)上。还可以采用将该熔融物涂覆在剥 离纸上、然后在所得的涂膜上贴合支撑体层(合成树脂膜)的方法。在涂覆 时，可以根据需要使用有机溶剂来涂覆含有橡胶系粘合剂的溶液。

由此，在由合成树脂膜形成的支撑体的一面配置粘合剂层。粘合剂层 的厚度通常为10～250μm，优选为15～200μm，更优选为20～150μm。

在本说明书中，有时将具有“合成树脂膜/粘合剂层”的层构成的多层 膜简称为“粘合膜”。该粘合膜的一面由于是粘合剂层而具有粘合性，另 一面由于是合成树脂膜而不具有粘合性。如图5(b)所示，粘合膜502具有 包含合成树脂膜的支撑体层502a和粘合剂层502b的2层构成。

本发明的组织液提取用器件优选不仅在储存过程中水分不会从水凝胶 层挥发，而且在粘贴在皮肤表面时水分也不会从水凝胶层挥发。因此，粘 合膜(支撑体/粘合剂层)的面积优选为水凝胶层的面积(粘贴在粘合剂层上 的面积)的1.2～30倍的大小，更优选为1.2～20倍的大小，特别优选为1.5～ 15倍的大小。这样，水凝胶层的面积小于粘合剂层(即支撑体/粘合剂层)的 面积，因而在水凝胶层的周围露出粘合剂层。通过粘合剂层的露出面，可 以使组织液提取用器件牢固地附着在皮肤表面而固定。

优选在粘合膜(支撑体/粘合剂层)上形成刻痕，以便在组织液提取用器 件附着在皮肤表面时形成标记。刻痕通过三角形和/或半圆形的切口和/或凸 部来形成，以便容易定位。图5(a)显示在粘合膜的两边形成有了由三角形 切口构成的刻痕的实例。

可以在粘合膜(支撑体/粘合剂层)的端部形成引导部。由于本发明的组 织液提取用器件一般为较小型，因此为了提高使用时的可视性、同时使剥 离层更容易剥离，优选设置引导部。引导部一般是在支撑体上以突状片形 式形成的，也可以采用在支撑体的该部分不形成粘合剂层的方法、和/或在 该部分的粘合剂层上进一步配置膜或粘合膜以使其不粘合的方法来形成。

引导部越大，从剥离层剥离的容易性就越提高，因而优选，但如果过 大，则会使粘合膜与剥离层之间的密封性降低，从而导致夹在它们中间的 水凝胶层中的水分挥发。因此，引导部的面积优选为粘合膜的面积的30% 以下。例如，在使用长30mm、宽30mm的粘合膜(支撑体/粘合剂层)的情 况下，引导部的宽度优选为距离粘合膜的端部为2～5mm、优选为3～4mm 的范围内。引导部可以设置为1片，也可以为2片以上和/或包围整周。引 导部还可以着色成蓝色等各种颜色。

配置在粘合剂层与水凝胶层之间的中间层是任意的层，可以在必要的 情况下设置。中间层是用于提高粘合剂层与水凝胶层之间的附着性、使其 一体化的层。特别是，在支撑体层的一面配置有包含疏水性粘合剂、例如 丙烯酸系粘合剂的粘合剂层的情况下，通过使中间层介于粘合剂层与水凝 胶层之间，可以使疏水性的粘合剂层与亲水性的水凝胶层牢固地附着。作 为中间层所使用的材料，可以列举各种无纺布或膜。从与水凝胶层的融合 性良好、和/或透明性等观点出发，作为中间层，优选聚对苯二甲酸乙二酯 (PET)无纺布与PET膜的叠层品、和/或聚乙烯膜。聚乙烯膜从柔软性的方 面出发也是优选的。中间层的面积(与粘合剂层接触的面积)优选与水凝胶 层的面积基本相等。

水凝胶层直接或隔着中间层配置在粘合剂层的表面。该水凝胶层是由 选自聚乙烯醇(以下有时简称为“PVA”)和聚乙烯基吡咯烷酮(以下有时简 称为“PVP”)中的至少一种亲水性聚合物形成的水凝胶层。形成水凝胶层 的亲水性聚合物可以是单独的PVA或单独的PVP，也可以是两者的混合 物。亲水性聚合物优选为单独的PVA或PVA与PVP的混合物。

水凝胶可以通过使亲水性聚合物在水溶液中交联的方法来形成。水凝 胶层可以通过将亲水性聚合物的水溶液涂覆在基材上形成涂膜、再使该涂 膜中所含的亲水性聚合物交联的方法来形成。作为亲水性聚合物的交联法， 有化学交联法和/或放射线交联法等，从在水凝胶层中不易混入作为杂质的 各种化学物质的方面出发，优选采用放射线交联法。

在本发明的组织液提取用器件中所配置的水凝胶层实质上不含有钠离 子，且不发生脱水。水凝胶层具有隔着皮肤提取并采集组织液的功能，但 通过提高其渗透压可以提高该功能。因此，在制作水凝胶层时，优选使亲 水性聚合物水溶液中含有渗透压控制剂。一直以来氯化钠(NaCl)等电解质 被用于赋予水凝胶层导电性，但也作为渗透压控制剂发挥作用。

然而，如果使用含有NaCl的水凝胶层，就难以准确定量隔着皮肤提 取并采集的组织液中的微量的钠离子量。通过水凝胶层提取组织液时，一 般需要从皮肤表面至角质层形成微细孔。被水凝胶层提取并被该水凝胶层 中所采集的组织液中的葡萄糖浓度随着微细孔的孔径、数量和深度、以及 皮肤的测定部位等不同而变化。通过使用实质上不含有钠离子的水凝胶层， 不仅可以准确地监测为了提取组织液而在皮肤上形成的微细孔的状态，而 且可以准确地定量所采集的组织液中的微量钠离子。进而，可以测定组织 液中的钠离子浓度和葡萄糖浓度，基于这些测定值，可以准确地测定与血 液中的葡萄糖浓度和/或血糖AUC值相当的值。

因此，优选水凝胶层中实质上不存在钠离子。从将采用上述钠离子浓 度的测定值而由葡萄糖浓度的测定值求出血中葡萄糖浓度时的误差控制在 5%以下的观点出发，本发明的水凝胶层可允许的钠离子含量以重量基准计 为30ppm以下，优选为20ppm以下，更优选为10ppm以下。本发明的水 凝胶层的钠离子的含量的下限值为零(测定极限值)。在本发明中，所谓实 质上不含有钠离子，通常意味着水凝胶层中的钠离子浓度以重量基准计为 30ppm以下。

从提高组织液的提取效率的观点出发，优选在水凝胶层中作为渗透压 控制剂，实质上不含有钠离子，且含有与分析对象葡萄糖不类似的化合物 (非糖类)。作为这样的渗透压控制剂，从对生物体的安全性的观点出发， 可以使用例如，氨、氯化钾、磷酸钾、氯化镁、磷酸镁、氯化钙、磷酸钙 等无机系渗透压控制剂；丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨 酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、 蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸 等氨基酸(有机系渗透压控制剂)；硫胺素、核黄素、烟酰胺、吡哆素、氰 钴胺素、抗坏血酸等水溶性维生素(有机系渗透压控制剂)；麦黄酮、脲、 乙酸等其它有机系渗透压控制剂。在这些渗透压控制剂中，优选选自氯化 钾、磷酸钾，氯化镁、磷酸镁、氯化钙、磷酸钙、氨基酸、脲、乙酸、氨、 麦黄酮、硫胺素、核黄素、烟酰胺、吡哆素、氰钴胺素和抗坏血酸中的至 少一种化合物，特别优选氯化钾、脲、甘氨酸、丙氨酸和脯氨酸。

这些化合物可以包含在交联前的亲水性聚合物水溶液中。另一方面， 如果在交联前的亲水性聚合物水溶液中含有这些化合物，则有阻碍通过放 射线照射的交联反应的倾向。因此，该渗透压控制剂优选以渗透压摩尔浓 度为0.05～0.94渗摩范围内的比例包含在亲水性聚合物水溶液中。

渗透压的大小与构成溶质的物质的大小和/或性质无关，仅取决于粒子 数。这样的物理性质被称为依数性。着眼于该依数性，使用渗透压摩尔(渗 摩，Osm)作为显示溶质浓度的指标。渗透压摩尔是渗透压摩尔浓度的单位， 等于与浓度为1摩尔(mole)溶质/1升(L)溶剂的非离解性物质的理想溶液的 渗透压相等的溶液的渗透压摩尔浓度。

实际的渗透压浓度可以基于溶液中所含的各分子的浓度之和求出。因 此，可以基于氯化钾(KCl)等渗透压控制剂的浓度(重量%)来计算渗透压摩 尔浓度〔摩尔/升＝渗摩(Osm)〕。例如，对于10mM(毫摩尔)的KCl，由 于KCl在水溶液中离解成钾离子和氯离子、粒子数变成2倍，因此其渗透 压摩尔浓度变成20毫渗摩。在将10mM离解性的KCl与5mM的非离解 性的脲合并使用的情况下，渗透压摩尔浓度变成10×2＋5＝25毫渗摩。

渗透压控制剂的渗透压摩尔浓度优选为0.05～0.94渗摩，更优选为 0.10～0.90渗摩，特别优选为0.20～0.80渗摩范围内。如果渗透压控制剂 的渗透压摩尔浓度过低，则水凝胶层的组织液提取效率降低，如果过高， 则有阻碍亲水性聚合物水溶液的通过放射线照射的交联反应的倾向。然而， 通过调节水凝胶层的大小和/或与皮肤面的粘贴时间等，也可以在不使用渗 透压控制剂的情况下发挥组织液提取用器件的提取功能。

图5所示的水凝胶层501的主要目的是，穿过由于提高渗透性的处理 而在角质层中形成的微细孔来连续地提取组织液，从而获得与血糖AUC 值相当的值。葡萄糖浓度不仅受到血糖值影响，还受到所形成的微细孔的 大小和/或深度等影响。如上所述，由于根据设置在角质层中的微细孔的状 态不同而采集的组织液的量也不同，因此仅测定所采集的组织液中的葡萄 糖量还不能准确计算出血液中葡萄糖浓度和/或血糖AUC值。为了解决该 课题，通过在采集葡萄糖的同时采集钠离子并测定钠离子量，从而进行组 织液的提取量的标准化的方法是有效的。因此，优选水凝胶层501实质上 不含有钠离子。

为了进行高精度测定，必须从皮下采集高于葡萄糖测定传感器的测定 下限值的葡萄糖量。向水凝胶层501中添加KCl等渗透压控制剂，则水凝 胶层501的渗透压就会大于生物体的组织液所具有的渗透压，从而提高组 织液的提取效率。因此，水凝胶层优选含有KCl等渗透压控制剂。当然， 即使不含有渗透压控制剂，只要是含有充分量的水分、实质上不含有钠离 子的水凝胶层，就可以提取含有葡萄糖的组织液。

下面说明基于钠离子浓度校正葡萄糖浓度的意义。葡萄糖以包含在组 织液中的状态蓄积在水凝胶层中。另一方面，由于渗出至体外的组织液的 量随着设置在角质层中的微细孔的状态变化而变化，因此需要考虑微细孔 的形成状态来定量葡萄糖。由于推定钠离子在体内实质上以一定浓度存在， 因此关于经过规定的提取时间后水凝胶层中所蓄积的钠离子的浓度，例如， 微细孔的孔径大则钠离子浓度高，微细孔的孔径小则钠离子浓度低。即， 被提取的组织液中的钠离子浓度反映微细孔的形成状态。

本发明的水凝胶层通常是通过照射放射线进行交联来获得的。由于放 射线照射交联法与化学交联法不同，不使用交联剂等化学物质，因此可以 获得非常纯净的水凝胶。利用放射线照射的交联可以通过将亲水性聚合物 水溶液涂覆在基材上形成涂膜、并对该涂膜照射放射线的方法来实施。如 果采用多个辊组使基材移动，在其上进行亲水性聚合物水溶液的涂覆和涂 膜的放射线照射交联，则可以连续地制作片状的水凝胶层。因此，如果采 用利用放射线照射的交联法，就可以连续地大量生产水凝胶层。

交联前的聚乙烯醇(PVA)的皂化度通常为78～100摩尔%、优选为97～ 100摩尔%的范围内，平均聚合度为500～4,000、优选为1,000～3,000、更 优选为1,200～2,500的范围内。如果PVA的皂化度过低，则交联反应不能 充分进行、所得的水凝胶层的组织液提取性降低。如果PVA的平均聚合度 过低，则PVA水溶液的粘度过低，当将该PVA水溶液涂覆在基材上时， 有时会产生凹陷、产生厚度不均匀等问题。如果PVA的平均聚合度过高， 则对水的溶解度降低，从而难以配制适当浓度的水溶液。

如果在配制PVA水溶液时进行加热、搅拌，则即使在使用平均聚合度 较高的PVA的情况下，也可以获得具有适当浓度的PVA水溶液，但是容 易发生热劣化和/或黄变。PVA的皂化度和平均聚合度可以根据该技术领域 中的常规方法来测定，在使用市售品的情况下，可以使用目录值(显示值)。

PVA水溶液中的PVA浓度优选为7～30重量%，更优选为7～20重 量%，特别优选为7.5～15重量%的范围内。在许多情况下，通过使PVA 浓度为9～15重量%的范围内，可以获得良好的结果。

如果PVA水溶液中的PVA浓度过低，则将该PVA水溶液涂覆在基 材上时，产生凹陷、难以形成厚度均匀的涂膜。如果PVA浓度过低，则除 了如上所述的问题以外，在将使水凝胶层与人的皮肤等渗所需的量的渗透 压控制剂(例如，80mM的KCl)添加至PVA水溶液中时，利用放射线照射 的交联被抑制的倾向变强。

如果PVA水溶液中的PVA浓度过高，则该PVA水溶液的粘度过高， 涂覆时需要加热PVA水溶液使粘度降低，由此，容易发生热劣化和/或黄 变。如果PVA浓度过高，则除了如上所述的问题以外，利用放射线照射进 行交联后，难以获得充分的含水率的水凝胶。

聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)的重均分子量为20,000～150,000，优选为 25,000～120,000的范围内。PVP水溶液中的PVP浓度优选为7～30重量 %，更优选为7～20重量%，特别优选为7.5～15重量%的范围内。在多 数情况下，通过使PVP浓度为9～15重量%的范围内，可以获得良好的结 果。

PVP可以单独使用，优选与PVA混合使用。PVA:PVP的重量的比例 通常为9:1～1:9，优选为8:2～2:8，更优选为8:2～5:5的范围内。

使用包含PVA和/或PVP的亲水性聚合物形成水凝胶层时，将亲水性 聚合物水溶液涂覆在基材上、对所得的涂膜照射放射线以进行亲水性聚合 物的交联。作为基材，只要是玻璃、合成树脂膜等可以涂覆亲水性聚合物 水溶液而形成涂膜的基材即可，没有特别的限制。如果使用放射线透射性 的合成树脂膜作为基材，则不仅可以从基材的上侧照射放射线，还可以从 下侧也照射放射线。

本发明中使用的放射线，是指α射线(从进行α衰变的放射性核素射出 的氦4原子核的粒子束)、β射线(从原子核射出的负电子和正电子)、电子 束(具有基本恒定动能的电子束；一般将热电子在真空中加速而制得)等粒 子束；γ射线(通过原子核、基本粒子的能级间的跃迁和/或基本粒子的偶湮 没、偶生成等而释放·吸收的短波长电磁波)等电离射线。在本发明中，放 射线不包括紫外线。在本发明中，从水凝胶层的制造工序中的操作性、处 理性等观点出发，在放射线中优选电子束和γ射线，更优选电子束。

照射电子束可以采用通用的电子束照射装置来进行，但是另一方面， 水凝胶层的制造受到电子束照射装置的特性的限制。例如，当采用加速电 压为300kV的电子束照射装置对PVA水溶液的涂膜照射电子束时，如果 以表面的吸收剂量为100%，则在300μm的深部，相对剂量衰减约达50%。 对于加速电压为800kV的电子束照射装置，在2,500μm的深部的相对剂量 衰减约达30%。加速电压与相对剂量衰减的关系不是线性比例关系。如果 深部的相对剂量衰减，则深部的电子束照射产生的交联效果降低。为了进 行均匀交联，优选以可获得高的相对剂量的加速电压进行照射，或调整涂 膜的厚度。

电子束的照射剂量优选从5～20,000kGy的范围中选择。电子束的照射 剂量的最佳值根据加速电压和被照射物的特性等不同而有较大差异。例如， 对于加速电压为200kV的电子束，可以通过使照射剂量为40kGy、然后照 射25kGy的γ射线，从而形成良好的水凝胶层。

照射剂量与水凝胶层的交联密度相关。照射剂量越大，交联密度越大。 优选照射加速电压为200kV～10MV的范围内、且照射剂量为5～ 20,000kGy的范围内的电子束进行交联。照射剂量取决于加速电压和/或涂 膜的厚度，在加速电压为200～800kV、涂膜的厚度为70～500μm左右的 情况下，照射剂量优选为15～3,000kGy，更优选为20～2,000kGy。为了 避免产生臭氧、提高反应效率，一般在氮气等惰性气体气氛下照射电子束。

在亲水性聚合物水溶液的涂膜的厚度较厚的情况下，可以提高加速电 压、增大照射剂量。如果采用必要次数的下述方法，则可以形成所需的合 计厚度的水凝胶层，所述方法是：在基材上涂覆亲水性聚合物水溶液，对 所形成的涂膜照射放射线进行交联，然后，在通过交联而获得的水凝胶层 上形成新的亲水性聚合物水溶液的涂膜，对该涂膜照射放射线。

在使用选自氯化钾、脲、甘氨酸、丙氨酸和脯氨酸中的至少一种渗透 压控制剂的情况下，为了不阻碍通过放射线照射的交联反应，优选控制亲 水性聚合物浓度与渗透压控制剂的渗透压摩尔浓度的关系。亲水性聚合物 水溶液的涂膜的交联反应是否被阻碍，可以通过在所得水凝胶层中是否观 察到脱水现象来判断。在水凝胶层不发生脱水的情况下，可以判断为发生 了充分的交联反应。

水凝胶层有无脱水现象可以如下判断：将切成大小为纵7mm×横 12mm×厚700μm的大小的水凝胶层在温度为23℃、相对湿度为55%的恒 温高湿槽内、在保持平坦状态的聚酯膜上放置1分钟，观察该水凝胶层的 表面与周围是否可观察到脱水。未观察到水凝胶层脱水意味着不阻碍通过 放射线照射的交联反应。

作为未观察到水凝胶层脱水的基准，优选控制亲水性聚合物浓度与渗 透压控制剂的渗透压摩尔浓度的关系。更具体而言，使用如下亲水性聚合 物水溶液：亲水性聚合物浓度为7～30重量%的范围内，以使得渗透压摩 尔浓度为0.05～0.94渗摩的范围内的量的比例含有渗透压控制剂，且实质 上不含有钠离子的亲水性聚合物水溶液，所述渗透压控制剂包含选自氯化 钾、脲、甘氨酸、丙氨酸和脯氨酸至少一种化合物。在设该亲水性聚合物 浓度为b重量%、设该渗透压控制剂的渗透压摩尔浓度为a渗摩时，通过 对满足下述关系式(A)所表示的关系的亲水性聚合物水溶液的涂膜照射放 射线而进行交联，可以形成不阻碍交联反应的水凝胶层。

a≤0.1b-0.6(A)

作为放射线，可以利用选自α射线、β射线和γ射线中的一种放射线。

图19是基于由本说明书的实施例1～9和比较例1～4获得的实验数据 而制成的图。该图的横轴是PVA水溶液中的PVA浓度(b重量%)，纵轴是 由KCl的浓度(重量%)计算出的渗透压摩尔浓度(a渗摩)。通过斜线来区分 未观察到通过电子束照射而获得的水凝胶层脱水的情况(即，电子束照射引 起的交联反应充分的情况)和观察到了脱水的情况。该斜线的下侧表示满足 上述关系式(A)的区域。PVA浓度(b)为7～30重量%的范围内，KCl的渗 透压摩尔浓度(a)为0.05～0.94渗摩范围内。

从对本发明的水凝胶层作为渗透压控制剂发挥作用的方面出发，脲、 甘氨酸、丙氨酸和脯氨酸被评价为与KCl实质上等效。这由图20和图21 的实验结果证实。图20是对于氯化钾(KCl)、脲(Urea)和甘氨酸(Glycine) 显示渗透压摩尔浓度(渗摩)与促进组织液提取的效果的关系的图。图21是 对于氯化钾(KCl)、丙氨酸(Alanine)和脯氨酸(Proline)显示渗透压摩尔浓度 (渗摩)与促进组织液提取的效果的关系的图。

组织液提取量可以以透皮地被采集到储存器内的葡萄糖量作为指标来 表示。在人的上臂皮肤中形成达到角质层的微细孔，在其上放置储存器(具 体而言，使用由实质上不含Na的7mm×12mm的PVA凝胶层和PE膜支 撑体层形成的大小为28mm×28mm的凝胶储存器)。为了评价上述3种渗 透压控制剂的促进组织液提取的效果，采用以下步骤进行组织液的提取。

步骤1：在储存器中加入通过反渗透法(Reverse Osmosis)纯化了的、 渗透压摩尔浓度实质上为零的水(以下有时称为“RO水”)，经规定时间进 行组织液的提取。

步骤2：在储存器中依次充满各种渗透压摩尔浓度(例如，0.3、0.6、1.2、 2.5和5.0渗摩)的溶液，经规定时间进行组织液的提取。

步骤3：最后，在储存器中加入RO水，经规定时间进行组织液的提 取。

通过采用了公知的葡萄糖氧化酶的酶法来测定储存器内所采集的组织 液中的葡萄糖浓度。由葡萄糖浓度的测定值计算出储存器内所含的葡萄糖 的总量(单位＝ng)。用该葡萄糖总量除以提取时间(单位＝分钟)，计算出葡 萄糖提取速度(单位＝ng/分钟)。如果以渗透压控制剂在各渗透压摩尔浓度 下的葡萄糖提取速度作为x、以采用了上述步骤1和3的RO水时的葡萄 糖提取速度的平均值作为y，可以通过下述式(B)计算出各渗透压控制剂的 促进组织液提取的效果。

促进组织液提取的效果＝x/y(B)

由图20所示结果可知，脲和甘氨酸显示与KCl实质上相同的促进组 织液提取的效果。因此，可以理解还可以使用与KCl等效的脲和甘氨酸等 低分子有机化合物来代替KCl作为渗透压控制剂。此外，由图21所示的 结果可知，丙氨酸和脯氨酸显示与KCl实质上相同的促进组织液提取的效 果。因此，可以理解，还可以使用与KCl等效的丙氨酸和脯氨酸等低分子 有机化合物来代替KCl作为渗透压控制剂。

水凝胶层的含水率越高，越显示良好的组织液提取效率。另一方面， 从本发明的组织液提取用器件对皮肤面的适用性、从皮肤表面的剥离性、 测定时的物理强度等观点出发，不优选水凝胶层的含水率过高。水凝胶的 含水率优选为70～95重量%，更优选为80～93重量%，特别优选为84～ 92重量%的范围内。

为了高效地提取组织液中的葡萄糖和钠离子，水凝胶层的溶胀率优选 为100～300%的范围内。所谓水凝胶层的溶胀率，是将水凝胶层在生理盐 水中浸渍24小时后的重量除以在生理盐水中浸渍前的重量所得的值再乘 以100倍而获得的数值。

组织液提取前的水凝胶层中实质上不存在钠离子在进行组织液提取物 的测定方面是有效的。因此，采用实质上不含有钠离子的材料形成水凝胶 层。在制造PVA时，一般可以将乙酸乙烯酯单体聚合而成的聚乙酸乙烯酯 用氯化钠等盐进行皂化而获得。因此，将通常可通过市售获得的PVA溶解 在水溶液中、然后照射电子束进行交联而得到的PVA的水凝胶含有钠离 子。此外，在水凝胶层因某种原因而含有显著量的钠离子的情况下，可以 通过将水凝胶层浸泡在制造PVA溶液时所使用的溶液中并搅拌，使水凝胶 层中的钠离子含量减少。

为了赋予水凝胶层以柔软性，在水凝胶层的制造工序中，亲水性聚合 物水溶液中可以含有甘油、聚甘油、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)等增 塑剂。在水凝胶层中可以以不阻碍通过放射线照射的交联的程度的量的比 例包含抗菌剂等药理活性物质。如果水凝胶层含有葡萄糖氧化酶等代谢组 织液成分的酶，则难以稳定地采集组织液成分。因此，本发明中使用的水 凝胶层优选实质上不含有葡萄糖氧化酶等与葡萄糖反应的酶。

水凝胶层的厚度通常为50μm～1.5mm，优选为100μm～1mm，更优 选为300～900μm的范围内。如果水凝胶层的厚度过厚，则由于应用组织 液提取用器件时对皮肤的压力增加，因此容易产生在该水凝胶层与皮肤接 触的部分残留压迫痕迹、在剥离层与粘合膜(支撑体/粘合剂层)之间形成间 隙从而水凝胶层中的水分挥发等问题。如果水凝胶层的厚度过薄，则发生 提取葡萄糖的逆流，从而不能充分采集含有分析所需量的葡萄糖的组织液。

为了使水凝胶层为所需的厚度，也可以将水凝胶层多层化。水凝胶层 的多层化可以采用将多个水凝胶层叠层的方法；和/或采用放射线照射工序 对亲水性聚合物水溶液的涂膜照射放射线而形成水凝胶层，接着在该水凝 胶层上涂覆亲水性聚合物水溶液形成涂膜，对该涂膜照射放射线的方法。 通过将后一方法重复2次以上，可以形成各水凝胶层均匀交联的多层水凝 胶层。

水凝胶层与皮肤面接触的部分可以根据测定设备的不同而适当变化， 一般优选长边为5～15mm、短边为3～10mm。当以微针穿孔部的面积(微 细孔的面积)作为100%时，水凝胶层与皮肤的接触面积为50～200%，优 选为100～200%，进行调整以覆盖穿孔部。

水凝胶层配置在粘合膜(支撑体/粘合剂层)的大致中心。水凝胶层优选 锚固性良好，以便在直到组织液的提取结束的期间都能保持在粘合膜上， 另一方面，优选可以在提取结束后容易地从皮肤面剥离。

作为剥离层，可列举用硅氧烷树脂等脱模剂处理过的优质纸和/或玻璃 纸等纸基材、和/或聚酯膜等片材。作为剥离层，一般可以作为剥离纸和/ 或脱模纸在使用胶带的技术领域中使用的材料。用剥离层被覆粘合剂层(粘 合剂层的露出面)和水凝胶层两者的露出面。

本发明的组织液提取用器件在水凝胶层的周围具有粘合剂层所露出的 大小的面积。水凝胶层的面积与接触皮肤面的面积相同。这样，本发明的 组织液提取用器件通过在水凝胶层的周围设置了可与皮肤粘结的粘结面的 构成，而可以容易地与皮肤粘结，因此无需胶带等安装器具就可以固定在 所需的皮肤面上。由此，本发明的组织液提取用器件可以减轻使用者的负 担。

图5(a)所示的粘合膜502具有具有粘合性的下面(粘合剂层)和不具有 粘合性的上面(由合成树脂膜制成的支撑体层)，并具有不透过水分的性质。 粘合膜502代表性地具有28mm×28mm大小的近似正方形的形状。具有粘 合性的下面对被检者的皮肤和盒主体310具有粘合性。水凝胶层501通过 粘合在该粘合膜502的下面而被保持在粘合膜502的大致中央。

粘合膜502由于具有具有粘合性的面(粘合剂层)，因而可以保持水凝 胶层501，并可以在保持该水凝胶层501的状态下与皮肤粘结。粘合膜502 由于由不透过水分的材料制成，因而可以防止水凝胶层501所含的水分和/ 或所采集的组织液中的水分挥发。因此，在通过水凝胶层501采集组织液 期间，可以防止该水凝胶层501中的水分挥发而造成与皮肤接触的面积变 化，并可以防止组织液的提取效率不均匀。

由于粘合膜502具有上述大小的面积，因此当将组织液提取用器件配 置在盒主体310的凝胶收容部311内时，可以封闭开口以使得液体不从凝 胶收容部311(参照图6)的开口漏出。粘合膜502上可以设置在与皮肤面粘 贴时用于定位的刻痕505、505。粘合膜502上还可以设置引导部(图中未示 出)。

图5(b)是显示组织液提取用器件50的使用前的状态的剖面图。粘合膜 502由由合成树脂膜形成的支撑体层502a和粘合剂层502b构成。粘合膜 502在使用前的状态下通过粘合层502b的露出面与剥离层503粘合。剥离 层503是以如果使用时剥离则水凝胶层501和其周围的粘合剂层502b露出 的方式构成的。除去了剥离层503的组织液提取用器件通过其水凝胶层501 的表面和粘合剂层502b的露出面附着在皮肤面上。

下面更详细地说明分析用盒30的结构和功能。如图4所示，分析用盒 30具备盒主体310、以及与葡萄糖反应的试剂330。与葡萄糖反应的试剂 330包括：作为针对葡萄糖的催化剂的酶〔例如，葡萄糖氧化酶(简写为 “GOD”)〕、作为针对葡萄糖与GOD的反应生成的过氧化氢(H₂O₂)的催 化剂的酶〔过氧化物酶(简写为“POD”)〕、以及与由于存在POD而由 H₂O₂生成的活性氧(O*)反应的显色染料四甲基联苯胺(3,3’,5,5’- Tetramethylbenzidine)等反应试剂。与葡萄糖反应的试剂330具有可嵌入 设置于盒主体310的试剂保持部314(图6)中的大小和形状。

盒主体310是通过颜料使丙烯酸树脂等着色而成的、例如由黑色的合 成树脂形成的长方形的板。盒主体310由例如纵24mm×横56mm×厚3mm 的长方形制成，在其表面所形成的凹部(图6的试剂保持部314)内嵌入有与 葡萄糖反应的试剂330。盒主体310的表面形成有用于收容组织液提取用 器件50的水凝胶层501的凹部(图6的凝胶收容部311)。组织液提取用器 件50在其水凝胶层501收容在凹部内的同时，通过粘合剂层粘结在盒主体 310的表面上。将粘结组织液提取用器件50的盒主体310的面(图4中露出 的面)称为上面，其背面称为下面。以下，参照图6和图7更详细地说明盒 主体310的结构。

图6和7是盒主体310的平面图。在图6中，盒主体310的上面的结 构以实线显示、下面的结构以虚线显示。在图7中，盒主体310的下面的 结构以实线显示、上面的结构以虚线显示。

如图6和7所示，盒主体310作为从上面可视的结构，设置有凝胶收 容部311、导入孔312、上游侧连通孔313、反应试剂保持部314、葡萄糖 检测用储存部317、下游侧连通孔315和排出孔316。盒主体310作为从下 面可视的结构，设置有第1连通流路321、钠检测用储存部322和第2连 通流路323。这些各部分是凹部和/或贯穿孔。因此，盒主体310可以通过 注射成型等使合成树脂一体成型来制造。

当盒主体310配置在分析装置主体10的盒配置部12中时，形成从导 入孔312至排出孔316的一条流路。导入孔312是从盒主体310的上面贯 穿至下面的圆形的孔，其直径例如可以为0.7mm。导入孔312如下设置： 当分析装置主体10的盒配置部12中配置了盒主体310时，设置在盒配置 部12中的注入用接头141位于导入孔312的铅直方向正下方。由此，将盒 主体310配置在盒配置部12中时，回收液从注入用接头141介由导入孔 312注入凝胶收容部311内。

凝胶收容部311是在盒主体310的上面形成的长方形的凹部，例如， 具有14mm(长边)×9mm(短边)×2mm(深度)的大小。导入孔312设置在凝胶 收容部311的底面。凝胶收容部311由于具有例如如上所述大小，因而可 以收容保持在组织液提取用器件50中的12mm(长边)×7mm(短 边)×0.7mm(厚度)大小的水凝胶层501。

凝胶收容部311中收容有保持在组织液提取用器件50中的水凝胶层 501。具体而言，通过将组织液提取用器件50配置在凝胶收容部311中， 从而使组织液提取用器件50的粘合膜502与凝胶收容部311的周缘粘合， 被保持的水凝胶层501在凝胶收容部311中以悬空的状态被收容。

在凝胶收容部311的底面、导入孔312的对角线上的位置设置有比凝 胶收容部311的底面更深凹陷的阶梯部318和上游侧连通孔313。上游侧 连通孔313由从盒主体310的上面贯穿至下面的、直径例如为1.5mm的圆 直径的孔形成。

如图7所示，上游侧连通孔313在第1连通流路321的底面开口，所 述第1连通流路321由在下面形成的深度例如约为0.5mm的槽形成。第1 连通流路321沿着盒主体310的长边方向水平延伸，与在盒主体310的下 面的大致中央形成的钠检测用储存部322连接。

钠检测用储存部322由深度例如约为1.5mm的圆形槽形成。钠检测用 储存部322如下设置：当将分析用盒30配置在分析装置主体10的盒配置 部12中时，钠检测用储存部322位于设置在盒配置部12的底面的钠检测 部22的铅直方向正上方。更详细地说，钠检测用储存部322如下设置：使 钠检测部22的钠离子浓度测定用电极222位于被板状部件221和钠检测用 储存部322包围的空间中。

钠检测用储存部322与由深度例如约为0.5mm的槽形成的第2连通流 路323连接。第2连通流路323以钠检测用储存部322为起点，介由阶梯 部沿盒主体310的短边方向水平地延伸，然后改变90度方向沿长边方向水 平延伸，再向内侧改变约45度方向水平地延伸。第2连通流路323的末端 的底部形成有下游侧连通孔315。下游侧连通孔315由从盒主体310的上 面贯穿至下面的、直径例如为0.7mm的圆形的孔形成。

如图6所示，盒主体310的上面设置有试剂保持部314。试剂保持部 314由在盒主体310的上面形成的深度例如约为1mm的凹部形成。试剂保 持部314形成了沿盒主体310的长边方向较长的近似长方形状。

试剂保持部314设置有由比试剂保持部314更深地形成的槽形成的葡 萄糖检测用储存部317。下游侧连通孔315在该葡萄糖检测用储存部317 的底面开口。葡萄糖检测用储存部317由距离试剂保持部314的底面深度 约为1.5mm的槽形成。葡萄糖检测用储存部317以下游侧连通孔315开口 的位置为起点，沿盒主体310的短边方向水平延伸，然后改变90度角度沿 长边方向水平延伸，再改变90度角度沿短边方向水平地延伸，然后改变 90度角度沿长边方向水平地延伸。葡萄糖检测用储存部317的末端形成有 排出孔316。

排出孔316由从盒主体310的上面贯穿至下面的、直径为0.7mm的圆 形的孔形成。排出孔316如下设置：当装置主体10的盒配置部12配置了 盒主体310时，设置在盒配置部12的排出用接头151位于排出孔316的垂 直方向正下方。由此，当盒主体310配置在盒配置部12中时，回收液介由 排出孔316从排出用接头151排出。

导入孔312与上游侧连通孔313通过凝胶收容部311内来连接。上游 侧连通孔313与下游侧连通孔315通过第1连通流路321、钠检测用储存 部322和第2连通流路323来连接。更详细地说，上游侧连通孔313与下 游侧连通孔315，在下面，上游侧连通孔313与下游侧连通孔315当盒主 体310置于水平面上时，通过水平面与盒主体310的下面之间的、具有容 许液体通过的深度和宽度的一系列槽来连接。下游侧连通孔315与排出孔 316通过葡萄糖检测用储存部317来连接。因此，盒主体310通过置于水 平面上而构成从导入孔312至排出孔316的一条流路。

以下，结合分析装置主体10的行为来说明分析用盒30的功能。图8 是说明采用了本实施方式所述的生物体成分分析装置的生物体成分分析方 法的流程图。在步骤S1中，对被检者的采集组织液的部位进行前处理，更 具体而言，进行醇洗涤。通过醇洗涤来除去附着在皮肤上的导致干扰分析 的物质(汗、尘等)。

在步骤S2中，作为提高渗透性的处理，在醇洗涤后的采集部位形成微 细孔。所谓微细孔，是贯穿皮肤的角质层的孔，是可以达到表皮内部与真 皮的边界但未达到真皮深部的深度的孔。形成这样的微细孔的处理可以采 用例如特开2007-236844号公报中记载的形成微细孔的装置来进行。由此， 可以在不会伴有出血的情况下促进从皮下组织提取和采集组织液。

在步骤S3中，在形成了微细孔的采集部位粘贴组织液提取用器件50。 更详细地说，为了使组织液提取用器件50所包含的水凝胶层501覆盖形成 有微细孔的皮肤部位，使该水凝胶层501与皮肤抵接。而且，使保持该水 凝胶层501的粘合膜502粘合在形成了微细孔的皮肤的部位的周围。由此， 在组织液提取用器件50粘贴于皮肤的状态下放置120分钟以上的规定时 间，提取从形成了微细孔的皮肤渗出的组织液，采集至水凝胶层501中。

将组织液提取用器件50粘贴在皮肤上后，经过规定时间，就进入步骤 S4，将组织液提取用器件50从皮肤取下。

在步骤S5中，将从皮肤取下的组织液提取用器件50粘贴在分析用盒 30上。

在步骤S6中，将粘贴有组织液提取用器件50的分析用盒30配置在分 析装置主体10的盒配置部12中。分析用盒30被配置成钠检测用储存部 322与盒配置部12的底面相对那样。将分析用盒30配置在分析装置主体 10中，然后关闭分析装置主体10的可动顶板13。由于可动顶板13靠向关 闭方向，因此配置在盒配置部12中的分析用盒30以被注入用接头141、 排出用接头151和钠检测部22与可动顶板13夹住的状态，被可动顶板13 从上方按压。

在步骤S7中，基于所采集的组织液进行生物体成分的分析。具体而言， 在盒配置部12中配置了分析用盒30的状态下，使用者操作分析装置主体 10的操作部24，对控制部25指示生物体成分的分析开始。被指示了分析 开始的控制部25通过执行规定的程序进行生物体成分的分析。生物体成分 的分析包括通过葡萄糖检测部21与控制部25协作进行葡萄糖浓度的分析、 以及通过钠检测部22与控制部25协作进行钠离子浓度的分析。

通过分析装置主体10进行的生物体成分的分析一结束，分析结果就会 在显示部23被显示。在步骤S8中，被检者确认显示部23所显示出的分析 结果，由此，结束一系列分析工序。

图9是用于说明图8的步骤S7的处理的流程图。控制部25所包括的 ROM中存储有用于实现这里所示工序的程序。控制部25的CPU通过执 行存储在ROM中的程序来执行该流程图所示的工序。

图10～16是用于说明本实施方式的生物体成分分析装置的行为的剖 面示意图，这些图依次经时地显示回收液的流动。在这些图中，显示在盒 配置部12中配置了分析用盒30的状态，用黑色斜线、显示回收液，同时 用箭头显示由泵142送入的空气流。基于图9和图10～16来说明分析装置 的工作原理。

在图9的步骤S71中，控制部25判断是否接收到了使用者发出的分析 开始指示。在控制部25判断为接收到了分析开始指示的情况下(步骤S71 中的“YES”)，处理进入步骤S72。在控制部25判断为未接收到分析开始 指示的情况下(步骤S71中的“NO”)，处理回到步骤S71。

在步骤S72中，为了回收水凝胶层501中所采集的组织液中的生物体 成分，控制部25执行注入回收液的处理。具体而言，控制部25执行下述 处理：控制电磁阀V1以连接上游侧流路143和泵142，控制电磁阀V2以 连接泵142和下游侧流路145，控制电磁阀V3以关闭下游侧流路145与注 入用接头141的连接。接着，控制部25执行通过用电动机(图中未示出)驱 动泵142而将空气送入流路的处理。由此，将储存在回收液罐144中的回 收液挤出至下游侧流路145和废液流路147，被挤出的回收液使得电磁阀 V2至电磁阀V3的流路内充满回收液(参照图2、图10和图11)。

控制部25在停止泵142的驱动后，执行下述处理：控制电磁阀V1以 连接上游侧流路143与迂回流路146，控制电磁阀V2以连接迂回流路146 与下游侧流路145，并且控制电磁阀V3以开启下游侧流路145与注入用接 头141的连接。由此，构成从泵142介由迂回流路146至注入用接头141 的一系列流路。

接下来，控制部25执行再次驱动泵142将空气送入流路的处理。由此， 从泵142送入的空气通过上游侧流路143、迂回流路146和下游侧流路145 向注入用接头141输送。在切换电磁阀V2和电磁阀V3的开闭时，从电磁 阀V2至电磁阀V3的流路被规定量的回收液充满。通过从泵142送入空气， 将储存在电磁阀V2与电磁阀V3之间的规定量的回收液向注入用接头141 挤出，将流入废液流路147的回收液向废液罐153挤出(参照图12)。

将注入用接头141与配置在盒配置部12中的分析用盒30的导入孔312 连通那样地配制。向注入用接头141输送的回收液通过注入用接头141和 导入孔312注入凝胶收容部311内。

在凝胶收容部311中一注入回收液，凝胶收容部311就会被所注入的 回收液充满。即使假定注入至凝胶收容部311的回收液从导入孔312向上 游侧连通孔313以最短距离移动，也由于上游侧连通孔313的周围被比上 游侧连通孔313的开口面高一阶的阶梯部318包围，因而回收液在从上游 侧连通孔313漏出前，首先通过表面张力被保持在阶梯部318。因此，只 要不施加作用于阶梯部318的表面张力以上的压力，则与从上游侧连通孔 313漏出的方向相比，回收液向扩散至凝胶收容部311的方向施加压力。 因此，被注入的回收液不会从上游侧连通孔313漏出，而是扩散至整个凝 胶收容部311内(参照图12)。由此，可以防止凝胶收容部311被回收液以 不均匀状态充满而引起的分析精度降低。

如果将规定量的回收液全部注入凝胶收容部311内，则水凝胶层501 淹没在回收液中(参照图13)。控制部25在规定量的回收液注入结束的时刻 暂时停止泵142的驱动。即使泵142的驱动停止，对于面向导入孔312的 液体，也由于气压从下侧发挥作用，因而回收液不会从导入孔312逆流。 由于可通过停止泵142的驱动将流路维持在恒定气压，因而充满了凝胶收 容部311的回收液不会从上游侧连通孔313漏出，从而保持储存在凝胶收 容部311内的状态。

在图9的步骤S73中，控制部25判断在回收液的注入结束后是否经过 了规定时间(例如，10分钟)。在控制部25判断为经过了规定时间的情况下 (步骤S73中“YES”)，处理进入步骤S74，在判断为未经过规定时间的情 况下(步骤S73中“NO”)，返回处理，重复步骤S73的处理直到经过规定 时间。

这样，通过将水凝胶层501在淹没在回收液中的状态下放置规定时间， 可以使该水凝胶层501内所采集的组织液充分地扩散至回收液中。

在图9的步骤S74中，控制部25执行将储存在凝胶收容部311的回收 液移送至钠检测用储存部322和葡萄糖检测用储存部317的处理。具体而 言，控制部25控制泵142，使与凝胶收容部311相同体积的空气送入凝胶 收容部311。如果向凝胶收容部311送入空气，则会对面向上游侧连通孔 313的液体施加表面张力以上的压力，于是储存在凝胶收容部311内的回 收液通过上游侧连通孔313流出至第1连通流路321。

如果进一步向凝胶收容部311送入空气，则流出至第1连通流路321 的回收液到达钠检测用储存部322，于是钠检测用储存部322内被回收液 充满。如果向凝胶收容部311进一步送入空气，则回收液通过下游侧连通 孔315到达葡萄糖检测用储存部317。送入至葡萄糖检测用储存部317的 回收液与保持在试剂保持部314中的与葡萄糖反应的试剂330接触(参照图 14)。

通过形成将储存在凝胶收容部311的回收液送出至与凝胶收容部311 不同的位置的构成来搅拌回收液。因此，即使移动至凝胶收容部311内的 生物体成分不均匀地扩散至回收液中，也可以通过搅拌回收液，使回收液 中的生物体成分的浓度分布均匀。

在图9的步骤S75中，控制部25在停止泵142的驱动的同时，执行测 定钠浓度的处理。

如图14所示，设置在盒配置部12的底面的钠检测部22与设置在分析 用盒30的下面的钠检测用储存部322构成封闭空间。钠检测部22具备以 露出表面方式设置的钠离子浓度测定用电极222。当回收液储存在钠检测 用储存部322内时，钠离子浓度测定用电极222形成完全浸渍在储存的回 收液中的状态。在该状态下，控制部25向钠离子浓度测定用电极222施加 恒定电流而获得电压值，基于所得的电压值和预先存储在控制部25的标准 曲线来获得钠离子浓度“C_Na”。

在图9的步骤S76中，控制部25执行测定葡萄糖浓度的处理。在与可 动顶板13的分析用盒30相对的面设置有光源211和受光部212。如图14 所示，盒主体310的试剂保持部314中保持有与葡萄糖反应的试剂330。 反应试剂330浸渍在回收液中。移动至回收液中的葡萄糖通过反应试剂330 中所含的GOD、H₂O₂、POD和显色染料而发生下述化学反应，其结果是 反应试剂330变色。

葡萄糖＋O₂＋H₂O→(通过GOD催化)→葡糖酸＋H₂O₂

H₂O₂＋显色染料→(通过POD催化)→2H₂O＋显色染料(氧化·显色)

由上述反应式可知，显色染料的显色程度与葡萄糖的量成比例。因此， 可以通过光学检测显色染料的变色程度来获得葡萄糖浓度。

在本实施方式中，构成从光源211对反应试剂330照射显色染料变色 后的颜色产生的吸收效率高的波长的光的方式。受光部212以接收由光源 211照射出的光的反射光的方式构成。控制部25基于显色染料显色前受光 部212的接收光量和该显色染料显色后受光部212的接收光量的变化量来 获得葡萄糖浓度“C_Glc”。

在图9的步骤S77中，控制部25执行将储存在分析用盒30中的回收 液送液至废液部15的处理。具体而言，控制部25执行通过再次驱动泵142 将空气送入钠检测用储存部322和葡萄糖检测用储存部317的处理。被送 入的空气介由排出用接头151向流路152挤出回收液(参照图15)。被挤出 的回收液介由流路152储存在废液罐153 (参照图16)。

在图9的步骤S78中，控制部25通过将所得的钠离子浓度“C_Na”和 葡萄糖浓度“C_Glc”应用于下述式(1)而获得血糖AUC，然后将所得的血糖 AUC存储在ROM中。

AUC＝(C_Glc×E+F)×t/(C_Na×G+H)...(1)

式中，t是组织液的采集时间，在本实施方式中假设t＝60分钟。E、 F、G和H是常数。

在图9的步骤S79中，控制部25将步骤S78中所得的血糖AUC显示 于显示部23，并使处理进入步骤S8。

参照图17和18说明血糖AUC值的测定方法的测定原理。一般来说， 已知组织液中的葡萄糖浓度〔IG(t)〕对血液中的葡萄糖浓度〔BG(t)〕显 示良好的追随性，组织液中的葡萄糖浓度〔IG(t)〕与血液中的葡萄糖浓度 〔BG(t)〕具有强的相关关系。组织液中的葡萄糖浓度〔IG(t)〕可以采用 常数α以下述式(2)表示。

BG(t)＝α×IG(t)...(2)

如图17所示，在将水凝胶层501安装在生物体的皮肤面、隔着皮肤从 生物体采集组织液时，以单位时间采集的葡萄糖量为葡萄糖采集速度 〔J_glc〕，某时刻t的葡萄糖采集速度为〔J_glc(t)〕。此时，如下述式(3)所 示，J_glc(t)表示为时刻t的组织液中的葡萄糖浓度IG(t)与葡萄糖渗透率 〔P_glc〕的积。

J_glc(t)＝P_glc×IG(t)...(3)

葡萄糖渗透率〔P_glc〕是表示葡萄糖对皮肤的渗透性的系数，葡萄糖渗 透率〔P_glc〕越大，每单位时间从皮肤采集的葡萄糖的量越多。

此处，考虑仅在规定时间T进行收集的情况。对于上述式(3)的左边， 将J_glc(t)在时间T内进行积分，该积分值就是时间T内从生物体采集到水 凝胶层501内的葡萄糖的总量〔M_glc(T)〕。该关系在以下的式(4)显示。

M_glc(T)＝∫J_glc(t)...(4)

例如，在葡萄糖采集速度〔J_glc(t)〕为10ng/分钟的情况下，在时间T ＝60分钟内，水凝胶层501内所采集的葡萄糖的总量〔M_glc〕为M_glc＝10ng/ 分钟×60分钟＝600ng。

另一方面，对于上述式(3)的右边，将组织液中的葡萄糖浓度〔IG(t)〕 在时间T内进行积分，如图18所示，该积分值为由时间T期间的葡萄糖 浓度〔IG(t)〕的曲线所规定的图形(阴影部分)的面积｛曲线下面积 AUC[IG(t)]}。该关系在以下的式(5)中显示。

AUC〔IG(t)〕＝∫IG(t)...(5)

如上述式(5)所示，因为IG(t)与BG(t)之间存在相关关系，所以曲线下 面积AUC〔IG(t)〕与曲线下面积AUC〔BG(t)〕之间也存在相关关系。因 此，曲线下面积AUC〔BG(t)〕与曲线下面积AUC〔IG(t)〕的关系采用常 数α如以下的式(6)那样表示。

AUC〔BG(t)〕＝α×ＡUC〔IG(t)〕...(6)

此处，在考虑时间T内的积分的情况下，根据上述式(3)和(4)，以下的 式(7)成立。

M_glc(T)＝∫P_glc×IG(t)...(7)

根据上述式(5)与式(7)，以下的式(8)成立。

M_glc(T)＝P_glc×AUC〔IG(T)〕...(8)

根据上述式(6)和式(8)，M_glc(T)采用AUC〔BG(T)〕以以下的式(9)表 示。

M_glc(T)＝(P_glc/α)×AUC〔BG(T)〕...(9)

根据上述式(9)，可以由时间T内蓄积在水凝胶层501(参照图17)内的 葡萄糖的总量〔M_glc(T)〕、时间T内葡萄糖对皮肤的渗透性(葡萄糖渗透率 〔P_glc〕)和常数α来获得AUC〔BG(T)〕。由于血液中的葡萄糖浓度与组 织液中的葡萄糖浓度基本相同，因此可以设α＝1。

以下，基于式(1)来说明计算血糖AUC值的原理。根据上述式(9)，由 组织液中的葡萄糖浓度求出的血糖浓度的时间曲线下面积AUC〔IG(T)〕 可以根据下述式(10)求出。

AUC〔IG(T)〕＝M_glc(T)/P_glc...(10)

M_glc(T)是时间T内蓄积在水凝胶层501内的葡萄糖量(蓄积葡萄糖量)。 如果回收液的体积恒定，则蓄积葡萄糖量与使葡萄糖从水凝胶层501移动 至回收液时的回收液中的葡萄糖浓度〔C_glc〕成比例。因此，M_glc(T)可以 采用常数E和F以下述式(11)表示。

M_glc(T)＝C_glc×E+F...(11)

P_glc显示组织液的采集容易性。被采集的组织液的量随着皮肤状态的变 化而变化。组织液所含的葡萄糖量依赖于血糖值的变化而变化。因此，必 须把握以何种程度采集组织液。推定钠离子的体内浓度与葡萄糖不同、为 恒定。如果所采集的组织液中所含的钠离子量较多，则认为皮肤的状态是 容易收集组织液的状态。另一方面，如果所采集的钠离子量较少，则认为 皮肤的状态是不易采集组织液的状态。

由此，组织液的收集容易性〔P_glc〕可以采用组织液所含的钠离子的收 集速度J以下述式(12)表示。

P_glc＝J×G+H...(12)

由于采集速度J是每单位时间从生物体采集的钠离子浓度，因此用对 从水凝胶层501移动的钠离子的浓度〔C_Na〕乘以1/t得到的值表示。因此， 下述式(13)成立。

J＝C_Na×1/t...(13)

根据上述式(10)～(13)，下述式(14)成立。

AUC〔IG(T)〕＝(C_glc×E+F)/(C_Na×1/t)×G+H...(14)

整理该式(14)的右边，则得到

AUC＝(C_Glc×E+F)×t/(C_Na×G+H)...(1)

导出上述式(1)。

在本发明中可以采用的分析方法包括以下3个阶段：在皮肤中形成微 细的组织液提取用通路(微细孔)的步骤；在皮肤上粘贴水凝胶层进行组织 液的提取的步骤；剥下贴在皮肤上的水凝胶层，分析该水凝胶层中所采集 的组织液成分(葡萄糖和钠)并进行解析的步骤。

作为第一步骤的微细孔的形成可以通过使用皮肤专用的装置将成型加 工有多个高度例如为0.3mm的微小突起的微细针阵列在皮肤面上挤压来 进行。此时，由于需要明确在皮肤的何处形成了微细孔，因此形成微细孔 的专用装置具备用于定位的机构。在该装置与皮肤接触的部分预先贴好胶 带。在形成微细孔后从皮肤分离装置时，该定位用胶带从装置上被分离而 残留在皮肤上。可以通过该残留在皮肤上的胶带来特定所形成的微细孔在 皮肤上的位置。

作为第二步骤，根据与残留在皮肤上的定位用胶带，在皮肤面粘贴水 凝胶层。保持粘贴的状态1～3小时，提取并采集组织液。

经过规定时间后，进行作为第3步骤的组织液成分分析。从皮肤取下 水凝胶层，固定于专用装置。该装置由钠离子测定部和葡萄糖测定部构成， 根据这些测定结果可以求出与血糖AUC值相当的值。

由生物体成分分析装置的具体例、其分析方法及其分析原理可知，本 发明的组织液提取用器件可以在下述组织液分析方法中使用，在所述组织 液分析方法中，隔着脊椎动物的皮肤将组织液提取至水凝胶层中，经过规 定时间后分析该水凝胶层中所采集的组织液，测定其中所含的钠离子浓度 和葡萄糖浓度，基于这些测定值来计算与该脊椎动物的血液中的血糖AUC 值相当的值。

对水凝胶层中所采集的组织液采用回收液来回收生物体成分，分别提 供给钠离子浓度和葡萄糖浓度的分析。各成分的分析可以按照上述的分析 方法进行。因此，根据本发明，在上述分析方法中，可以提供使用本发明 的组织液提取用器件的组织液分析方法。

实施例

以下，列举实施例和比较例来更具体地说明本发明。各种物性和特性 的测定法或评价法如下。

1.钠离子的含量

用于制造水凝胶层的PVA水溶液中的钠离子的含量通过原子吸光法 来测定。PVA水溶液中所含有的钠离子直接残留在交联后生成的水凝胶层 中。

2.水凝胶层的评价

按照下述方法评价实施例和比较例中制造的PVA水凝胶层的机械强 度、硬度、耐脱水性、含水率和溶胀率。只要没有特别的指出，这些物性 和特性的评价在温度为23℃、相对湿度为50%的恒温恒湿槽内进行。

(1)机械强度

将PVA水凝胶层切割成横7mm×纵12mm×厚700μm来制造样品。将 样品静置在平面上。更具体而言，在以平坦状态静置的聚酯膜上放置PVA 水凝胶样品1分钟，然后观察是否发生重力引起形状变化，或者用手指按 压样品表面来观察水凝胶是否破裂，用以下基准进行评价。评价3个样品 (n＝3)，显示它们中为多数的评价结果。

A：不发生重力引起的形状变化，即使用手指按压凝胶也不会破裂。

B：不发生重力引起的形状变化，但一用手指按压凝胶就会破裂。

C：由于重力而凝胶变形。

(2)硬度

将PVA水凝胶层切割成横7mm×纵12mm×厚700μm来制造样品。样 品的硬度通过用高分子计器社制微橡胶硬度计MD-1测量凝胶表面3点的 针入度来求出。评价3个样品(n＝3)，求出它们的平均值。

(3)耐脱水性

将PVA水凝胶层切割成横7mm×纵12mm×厚700μm来制造样品。在 以平坦状态静置的聚酯膜上放置PVA水凝胶样品1分钟，然后用下述基准 评价脱水的状态。评价3个样品(n＝3)，显示它们中为多数的评价结果。

A：未观察到脱水

B：在凝胶表面稍微观察到脱水

C：在凝胶周围清楚地观察到脱水

(4)含水率(重量%)

将PVA水凝胶层切割成横3cm×纵3cm×厚700μm来制造样品。在预 先测定了重量的铝制杯上装载样品，测定各杯的重量。此后，在105℃的 恒温槽中干燥3小时，测定干燥后的重量。对于含水率(重量%)，求出试 验前样品的重量(a)和干燥后样品的重量(b)(均为g)，按照下式求出含水率 (重量%)。评价3个样品(n＝3)，求出它们的平均值。

含水率(重量%)＝〔(a-b)/a〕×100

(5)溶胀率(%)

将PVA水凝胶层切割成横3cm×纵3cm×厚700μm来制造样品。求出 将样品在生理盐水中浸渍24小时后的重量除以在生理盐水中浸渍前的重 量得到的值，再乘以100倍。评价3个样品(n＝3)，求出它们的平均值。

3.组织液提取用器件的评价

对于实施例和比较例中制造的组织液提取用器件，对其与皮肤面的粘 结性、剥离时的疼痛感、糊料残留(粘合剂的残留)、皮肤刺激(刺激指数) 的各项目进行评价。

(1)皮肤粘结性

将组织液提取用器件在人的前臂皮肤面粘贴3小时。此时，观察组织 液提取用器件与皮肤面的粘贴状态和水凝胶层是否从支撑体层脱离，用以 下的基准进行评价(n＝30)。

A：即使粘贴3小时后，水凝胶层和粘合剂层也对皮肤面全面附着， 水分不从水凝胶层挥发，而且水凝胶层不从支撑体脱离。

B：观察到30个样品中的2～5个从皮肤面部分剥离。

C：观察到30个样品中的6个以上从皮肤面部分剥离。

(2)剥离时的疼痛感

在10名健常成人的前臂的皮肤面粘贴组织液提取用器件3小时。此后， 将组织液提取用器件从皮肤面剥离，听取此时的疼痛感程度。用以下的基 准评价剥离时的疼痛感。

A：8人以上描述为未感觉疼痛或仅感觉轻度疼痛。

B：1～3人描述为具有疼痛感。

C：4人以上描述为具有疼痛感。

(3)糊料残留

在10名健常成人的前臂的皮肤面粘贴各3枚的组织液提取用器件3 小时。此后，将组织液提取用器件从皮肤面剥离，此时，观察皮肤面是否 残留粘合剂(糊料)(n＝30)。用以下的基准评价糊料残留。

A：完全没有糊料残留或几乎没有。

B：1～5枚观察到了糊料残留。

C：6枚以上观察到了糊料残留。

(4)皮肤刺激指数

在10名健常成人的前臂的皮肤面粘贴各3枚的组织液提取用器件24 小时。此后，将组织液提取用器件从皮肤面剥离。根据下述的基准评价剥 离1小时后和24小时后试验片的粘贴部位的皮肤刺激(n＝30)。

将下述的-、±、＋、＋＋、＋＋＋和＋＋＋＋分别为0、0.5、1、2、3、 和4点的加权，按照下式，将各被检者的评价结果的平均值乘以100倍， 作为皮肤刺激指数。

判定基准

-：无反应，

±：轻微红斑，

＋：红斑，

＋＋：红斑＋浮肿，

＋＋＋：红斑＋浮肿＋丘疹，

＋＋＋＋：红斑＋浮肿＋丘疹，浆液性丘疹，小水疱。

皮肤刺激指数＝(评分总和/被检者数)×100

对于皮肤刺激指数，10左右为“刺激少”、30左右为“刺激强”、50 以上为“刺激大”。

4.钠离子(Na⁺)对测定值的干扰

通过下述的方法来评价水凝胶层中含的钠离子在测定与血糖AUC值 相当的值时是否对测定值有干扰。

将水凝胶切成横7mm×纵12mm×厚0.7mm来制造样品，将该样品在 1600μl纯化水中浸泡16小时以上。然后，用离子色谱仪测定浸泡后的液体 的钠离子浓度，换算成凝胶中所包含的钠离子浓度。另外，在该换算中， 使用凝胶中的钠离子浓度和液体中的钠浓度达到平衡状态这样的假定。通 过换算求出的钠离子浓度为30ppm以下的情况为钠离子无干扰。

[实施例1]

1.PVA水凝胶层的配制

将完全皂化PVA(平均聚合度为2,000)和氯化钾(KCl)添加至25℃左右 的蒸馏水中，一边用混合器搅拌一边以约10℃/分钟的比例升温，在95℃ 左右搅拌1小时，从而配制PVA浓度为14.3重量%，KCl浓度为0.5重量 %的PVA水溶液。

将该PVA溶液送液至罐内温度设定为60℃的储存罐中，静置3小时 脱泡。脱泡后，将该PVA水溶液采用刮刀涂布机以350μm厚涂覆在厚度 为35μm的经消光加工的聚乙烯膜上。通过在由此形成的涂膜上以照射剂 量40kGy照射加速电压为300kV的电子束而使PVA交联，从而形成PVA 水凝胶层。在该水凝胶层上叠层硅氧烷处理过的聚对苯二甲酸乙二酯(PET) 膜作为工序纸。

然后，在剥离了工序纸的水凝胶层(第1层水凝胶层)上以总厚度为 700μm涂覆PVA水溶液，形成涂膜。从该涂膜上方在与上述同条件下照 射电子束，从而形成水凝胶层(第2层水凝胶层)。由此，制造第1层和第2 层水凝胶层一体化而成的厚度为700μm的PVA水凝胶层。然后，将PVA 水凝胶层裁剪成适当大小，将在40℃的与电子束照射前的PVA溶液中的 KCl浓度等渗的水溶液中浸渍30分钟的工序重复3次，从而获得实质上不 含有钠离子的本发明的PVA水凝胶层。

2.组织液提取用器件的制造

在厚度为80μm的聚乙烯(PE)膜支撑体的一面用逗点辊以约35g/m²的 涂布量涂覆丙烯酸系粘合剂，干燥，从而制造具有支撑体层/粘合剂层的层 构成的多层膜。在该多层膜的粘合剂层面叠层实施了剥离处理的聚酯膜工 序纸，在常温下熟化72小时。丙烯酸系粘合剂以96重量%丙烯酸异壬酯 与4重量%丙烯酸的丙烯酸烷基酯共聚物作为基剂，相对于100重量份该 共聚物，含有0.03重量份环氧系交联剂。

以28mm×28mm的近似正方形、使角变圆的形状冲裁该多层膜，使得 在相对的2边的两侧各形成1个V字型刻痕，从而制备粘合膜。另一方面， 将上述制备的水凝胶层冲裁成纵7mm×横12mm的长方形，从而制造纵 7mm×横12mm×厚700μm的组织液提取用水凝胶层。在该粘合膜的粘合 剂层面侧的中央部配置该组织液提取用水凝胶层，然后，用实施了剥离处 理的聚酯膜被覆粘合剂层的露出面和该水凝胶层的表面，从而形成脱模层。 由此，获得具有与图5(a)和(b)所示相同的层构成的组织液提取用器件。表 1显示该组织液提取用器件的构成和特性。

[实施例2]

除了将PVA水溶液中的KCl浓度由0.5重量%变成3.0重量%以外， 通过与实施例1相同的操作来制造PVA水凝胶层和组织液提取用器件。结 果示于表1。

[实施例3]

分别将PVA水溶液中的PVA浓度由14.3重量%变成12.0重量%、 将KCl浓度由0.5重量%变成2.0重量%，且将照射剂量由40kGy变成 60kGy，除此以外，通过与实施例1相同的操作来制造PVA水凝胶层和组 织液提取用器件。结果示于表1。

[实施例4]

除了将PVA水溶液中的PVA浓度由14.3重量%变成10.0重量%以 外，通过与实施例1相同的操作来制造PVA水凝胶层和组织液提取用器件。 结果示于表1。

[实施例5]

关于PVA水凝胶层的制造时的电子束照射条件，分别将加速电压由 300kV变成4.8MV、将照射剂量40kGy变成20kGy，除此以外，通过与 实施例4相同的操作来制造PVA水凝胶层和组织液提取用器件。结果示于 表1。

[实施例6]

除了将PVA水溶液中的PVA浓度由14.3重量%变成9.1重量%以外， 通过与实施例1相同的操作来制造PVA水凝胶层和组织液提取用器件。结 果示于表1。

[实施例7]

除了将PVA水溶液中的PVA浓度由14.3重量%变成7.7重量%以外， 通过与实施例1相同的操作来制造PVA水凝胶层和组织液提取用器件。结 果示于表1。

[实施例8]

除了将PVA变成平均聚合度1,700的完全皂化PVA以外，通过与实 施例4相同的操作来制造PVA水凝胶层和组织液提取用器件。结果示于表 1。

[实施例9]

关于PVA水凝胶层的制造时的电子束照射条件，分别将加速电压由 300kV变成4.8MV、将照射剂量40kGy变成20kGy，除此以外，通过与 实施例8相同的操作来制造PVA水凝胶层和组织液提取用器件。结果示于 表1。

[比较例1]

分别将PVA水溶液中的PVA浓度由14.3重量%变成9.1重量%、将 KCl浓度由0.5重量%变成3.0重量%，除此以外，通过与实施例1相同的 操作来制造PVA水凝胶层和组织液提取用器件。结果示于表2。

[比较例2]

分别将PVA水溶液中的PVA浓度由14.3重量%变成7.7重量%、将 KCl浓度由0.5重量%变成0.8重量%，除此以外，通过与实施例1相同的 操作来制造PVA水凝胶层和组织液提取用器件。结果示于表2。

[比较例3]

分别将PVA水溶液中的PVA浓度由14.3重量%变成7.7重量%、将 KCl浓度由0.5重量%变成1.5重量%，除此以外，通过与实施例1相同的 操作来制造PVA水凝胶层和组织液提取用器件。结果示于表2。

[比较例4]

分别将PVA水溶液中的PVA浓度由14.3重量%变成7.7重量%、将 KCl浓度由0.5重量%变成3.0重量%，除此以外，通过与实施例1相同的 操作来制造PVA水凝胶层和组织液提取用器件。结果示于表2。

[比较例5]

将PVA变成平均聚合度为1,750的完全皂化PVA。此外，分别将PVA 水溶液中的PVA浓度由14.3重量%变成28.0重量%、将KCl浓度由0.5 重量%变成零重量%。此外，将照射剂量由40kGy变成60kGy。除了这些 变更以外，通过与实施例1相同的操作来制造PVA水凝胶层和组织液提取 用器件。结果示于表2。

[比较例6]

将PVA变成平均聚合度为2,200的完全皂化PVA。此外，分别将PVA 水溶液中的PVA浓度由14.3重量%变成16.0重量%、将KCl浓度由0.5 重量%变成零重量%。此外，将照射剂量由40kGy变成60kGy。除了这些 变更以外，通过与实施例1相同的操作来制造PVA水凝胶层和组织液提取 用器件。结果示于表2。

＜考察＞

本发明的组织液提取用器件，作为由亲水性聚合物形成的水凝胶层， 满足下述条件：1)具有在其周围露出该粘合剂层的大小的面积，2)钠离 子的含量为30ppm以下，并且，3)不发生脱水(实施例1～9)。因此，本 发明的组织液提取用器件容易适用于皮肤面、抑制了对皮肤的刺激，而且 可以准确地分析所采集的组织液中所含的葡萄糖浓度和钠离子浓度。

因此，通过使用本发明的组织液提取用器件，可以隔着脊椎动物的皮 肤将组织液提取至水凝胶层中，经过规定时间的后分析该水凝胶层中所采 集的组织液，测定其中所含的钠离子浓度和葡萄糖浓度，从而可以基于这 些测定值来准确测定与该脊椎动物的血液中的血糖AUC值相当的值。

与此相对，使用了观察到脱水的水凝胶层的组织液提取用器件(比较例 1～4)由于其脱水而难以稳定地提取和采集组织液，而且与皮肤面的粘结性 也不充分。

使用了包含较大量的钠离子的水凝胶层的组织液提取用器件(比较例 5～6)由于钠离子对测定值有干扰，因而不能准确且稳定测定与血糖AUC 值相当的值。

关于这些实施例和比较例的组织液提取用器件的制造，配制水凝胶层 时所使用的PVA水溶液中所含的PVA的浓度(重量%)和KCl的渗透压摩 尔浓度(渗摩)绘制于图19中。以耐脱水性(是否脱水)作为基准，无脱水的 情形和观察到脱水的情形可以通过图19的斜线来区分。在水凝胶层无脱水 的情况下，意味着该水凝胶层的放射线照射交联充分，作为组织液提取用 器件的水凝胶层显示优异性能。

由图19可知，在设亲水性聚合物浓度为b重量%、设KCl的渗透压 摩尔浓度为a渗摩时，在采用满足下述式(A)的PVA水溶液的情况下，获 得无脱水、通过放射线照射而进行的交联均匀且充分、显示优异特性的水 凝胶层。

a≤0.1b-0.6     (A)

其中，a＝0.05～0.94渗摩，b＝7～30重量%。

图20是在采用了脲、甘氨酸和KCl的溶剂的各渗透压摩尔浓度(渗摩) 下，测定在相同皮肤面的促进组织液提取速度的效果而获得的结果。由图 20的结果可知，脲和甘氨酸的促进组织液提取速度的效果与KCl同等。由 该结果可知，可以使用脲和甘氨酸代替KCl作为渗透压控制剂，以使渗透 压摩尔浓度为0.05～0.94渗摩范围内。

图21是在采用了丙氨酸、脯氨酸和KCl的溶剂的各渗透压摩尔浓度 (渗摩)下，测定在相同皮肤面的促进组织液提取速度的效果。由图21的结 果可知，丙氨酸和脯氨酸的促进组织液提取速度的效果与KCl同等。由该 结果可知，可以使用丙氨酸和脯氨酸代替KCl作为渗透压控制剂，以使渗 透压摩尔浓度为0.05～0.94渗摩范围内。

产业可利用性

本发明的组织液提取用器件可以在下述组织液分析方法中使用，在所 述组织液分析方法中，隔着脊椎动物的皮肤将组织液提取至水凝胶层中， 经过规定时间后分析该水凝胶层中所采集的组织液，测定其中所含的钠离 子浓度和葡萄糖浓度，基于这些测定值来计算与该脊椎动物的血液中的血 糖AUC值相当的值。

附图标记说明

1   生物体成分分析装置

10  分析装置主体

20  分析套件

30  分析用盒

50  组织液提取用器件

11  凹部

12  盒配置部

13  可动顶板

14  送液部

15  废液部

21  葡萄糖检测部

22  钠检测部

23  显示部

24  操作部

25  控制部

310 盒主体

311  凝胶收容部

317  葡萄糖检测用储存部

322  钠检测用储存部

330  与葡萄糖反应的试剂

501  水凝胶层

502  粘合膜

502a 支撑体

502b 粘合剂层

503  剥离层