一种5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷基-1-基)甲基-2,4-(1H, 3H)嘧啶二酮盐酸盐的合成方法

技术领域

    本发明属于药物化学领域，具体涉及一种5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷基-1-基)甲基-2,4-(1H, 3H)嘧啶二酮盐酸盐的合成方法。

背景技术

   式Ⅰ化合物5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷基-1-基)甲基-2,4-(1H, 3H)嘧啶二酮盐酸盐（INN：Tipiracil Hydrochloride）是一种胸苷磷酸化酶抑制剂，与曲氟尿苷组成复方制剂，正在被开发用于治疗晚期结直肠癌、胃癌等。

   其化合物专利（EP0763529，US5744475）于1996年申请，文中提到的路线为：

另外，文献（Nucleosides, Nucleotides, and Nucleic Acids,24 (5-7)：367–373, (2005)）报道了该化合物的更为详细的合成路线。其中提到的路线为：

该路线中第一步氧化反应中用到毒性较大的二氧化硒，对皮肤、粘膜有较强的刺激性，另外可能对水体环境产生长期不良影响；6-（氯甲基）- 2 -（甲硫基）嘧啶-4（3H）-酮I’、6-（氯甲基）- 2 -（甲硫基）嘧啶-4（3H）-酮’水溶性好，难以用常规的方法纯化处理，给反应的后处理造成了极大的困难，不利于工业化放大生产。

发明内容

本发明目的是寻找一条操作简便、成本较低、反应条件温和、避免使用剧毒物质、收率较高、适宜工业化生产的5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷基-1-基)甲基-2,4-(1H, 3H)嘧啶二酮盐酸盐合成路线。

   本发明的技术方案如下：

以S-甲基异硫脲硫酸盐即化合物VI为起始原料，与氯乙酰乙酸乙酯在碱性条件下关环反应得到6-（氯甲基）- 2 -（甲硫基）嘧啶-4（3H）-酮式即化合物VI ，化合物VI经嘧啶环上的氯代反应得到5-氯-6-（氯甲基）-2-（甲硫基）嘧啶-4（3H）-酮即化合物V，化合物V经水解反应得到5-氯-6-（氯甲基）嘧啶-2,4（1H，3H）二酮即化合物IV，化合物IV与2-亚氨基吡咯烷盐酸盐即化合物III，反应得5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷基-1-基)甲基-2,4-(1H, 3H)嘧啶二酮即化合物II，化合物II成盐酸盐得5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷基-1-基)甲基-2,4-(1H, 3H)嘧啶二酮盐酸盐即化合物I，反应式如下：  

本发明的方法包括如下步骤：

1）将S-甲基异硫脲硫酸盐、氯乙酰乙酸乙酯和碱分别加入到反应溶剂中，加料完毕后，0～100℃反应2～24小时，反应完成后，直接过滤，将所得滤饼干燥得到化合物VI；

2）将化合物VI加入到反应溶剂中，加入氯代试剂，20～100℃反应0.1～5小时，反应完后，反应母液降温冷却至20℃，析出固体，得化合物V；

3）将化合物V加入到稀酸水溶液中，20～120℃反应0.5～5小时，反应完后冷却到室温，过滤，得化合物IV；

4）将化合物IV溶解在反应溶剂中，加入碱以及化合物III，20～150℃反应1～10小时，反应完后冷却到室温，过滤，得到化合物II；

5）将化合物II加入到反应溶剂中，搅拌下，加入盐酸或通入氯化氢气体，室温搅拌1～5小时，过滤，得化合物I。

     在上述步骤1）中，S-甲基异硫脲硫酸盐与氯乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1：1～5，优选S-甲基异硫脲硫酸盐与氯乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1：1～2。

在上述步骤1）中，所用碱可以为选自于甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）等有机碱或NaOH、KOH、CsOH、Ca(OH)₂、NaHCO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃和CaO等无机碱中的一种。碱加入的摩尔比为：S-甲基异硫脲硫酸盐：碱＝1：1～10，优选S-甲基异硫脲硫酸盐：碱＝1：1～3。

在上述步骤1）中，加料完毕后，0～100℃反应2～24小时，优选反应温度为10～50℃，反应时间5～15小时。

在上述步骤1）中，反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、水、二甲亚砜、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈和丙酮中的一种或任意两种混合。

    在上述步骤2）中，化合物VI和氯代试剂的摩尔比为1：1～5，优选化合物VI和氯代试剂的摩尔比为1：1～2。

在上述步骤2）中，所用氯代试剂为氯气、磺酰氯、N-氯代丁二酰亚胺（NCS）、盐酸和双氧水混合体系中的一种。

在上述步骤2）中，反应温度为20～100⁰C，反应时间0.1h～5 h，优选反应温度为50～100℃，反应时间0.5～3 h。

在上述步骤2）中，反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、乙腈、1,4-二氧六环和丙酮中的一种。

    在上述步骤3）中，化合物V 水解反应中反应溶剂为6M盐酸溶液或2M硫酸溶液。

在上述步骤3）中，反应温度为20～120℃，反应时间0.1h～10h，优选反应温度为60～100℃，反应时间为1h～5h。

    在上述步骤4）中，化合物IV与化合物III摩尔比为1：1～3，优选化合物IV与化合物III摩尔比1：1～2。

在上述步骤4）中，所用碱可以为选自于甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）等有机碱或NaOH、KOH、CsOH、NaHCO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃等无机碱中的一种。碱加入的摩尔比为：化合物IV：碱＝1：2～6, 优选摩尔比化合物IV：碱为1：2～3。

在上述步骤4）中，加料完毕后，20～150℃反应1～10小时，优选反应温度为50～100℃，反应时间1～5小时。

在上述步骤4）中，反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷、乙腈、二氧六环、四氢呋喃、二甲亚砜和N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中的一种。

    在上述步骤5）中，化合物II与所用的氯化氢的摩尔比为1：1.1～3；反应溶剂为水以及甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等醇类溶剂、丙酮等酮类溶剂和乙酸乙酯等酯类溶剂中的一种。

    本发明路线的优点是：每步反应的时间较短，反应条件温和，后处理简单，环境友好，有利于工业化生产；本路线用价格低廉的试剂合成，大大降低了成本。

具体实施方式

下面结合具体实施例进一步解释本发明，实施例仅是本发明的若干个具体实例，不作为对发明的限制，凡基于本发明所述的技术均属于本发明的组成部分。

本发明中，室温一般为默认值25℃。      

本发明中，未作明确转速限定的搅拌为常规的搅拌方式，转速一般为100～300 转/ 分钟。

本发明所用原料均为工业级，市售。

     实施例1：化合物VI的制备方法1

将129.3 g碳酸钠(1.22 mol)溶于1 L水中，再加入96.3 g化合物VII(0.69 mol)，滴加113.6 g 4-氯乙酰乙酸乙酯(0.69 mol)，控温25±5℃，反应12小时。反应完成后，停止搅拌，用6M盐酸调节pH值至中性，过滤，所得产品置于鼓风干燥箱内，50℃干燥2小时，得80g灰白色固体目标产物VI，收率：61%。

    HNMR定性分析：

¹HNMR (400MHz，DMSO-d6)， ppm：12.75(1H,s,NH)，6.25(1H,s,C=CH)，4.49(2H, s,CH₂)，2.49(3H, s,SCH₃)。

    实施例2：化合物VI的制备方法2

将219.4 g碳酸钠(2.07 mol)溶于1 L水中，再加入96.3 g化合物VII(0.69 mol)，滴加227.1 g 4-氯乙酰乙酸乙酯(1.38 mol)，控温度25±5℃，反应10小时。反应完成后，停止搅拌，用6M盐酸调节pH值至中性，过滤，所得产品置于鼓风干燥箱内，50±5℃干燥6～8小时，得70 g灰白色固体目标产物VI，收率：53.4%。

    实施例3：化合物VI的制备方法3

将129.3 g碳酸钠(1.22 mol)溶于1 L甲醇中，再加入96.3 g化合物VII(0.69 mol)，滴加113.6 g 4-氯乙酰乙酸乙酯(0.69 mol)，控温50±5℃，反应5小时。反应完成后，停止搅拌，用6M盐酸调节pH值至中性，过滤，所得产品置于鼓风干燥箱内，50±5℃干燥6～8小时，得68 g灰白色固体目标产物VI，收率：51.9%。

    实施例4：化合物V的制备方法1

将42 g化合物VI(0.22 mol)和29.4 g 氯代丁二酰亚胺（NCS）(0.22 mol)依次加入到乙腈中(840mL)，逐渐升温至回流，反应2小时。反应完成后，停止搅拌，降温，过滤，得土黄色固体，用PE/EA(40：1)打浆，过滤，所得产品置于鼓风干燥箱内，50±5℃干燥6～8小时，得36.8g灰白色固体V，收率：76%。

    HNMR定性分析：

¹HNMR (400MHz，DMSO-d6)，ppm：13.45(1H,s,NH)，4.59(2H,s,CH₂)，2.52(3H,s,SCH₃)。

    实施例5：化合物V的制备方法2

将42 g化合物VI(0.22 mol)和58.8g NCS(0.44 mol)依次加入到乙腈中(840mL)，保持室温反应24小时。 反应完成后，停止搅拌，过滤，得土黄色固体，用PE/EA(40：1)打浆，过滤，所得产品置于鼓风干燥箱内，50±5℃干燥6～8小时，得40g灰白色固体V，收率：80.8%。

    实施例6：化合物V的制备方法3

将42 g化合物VI(0.22 mol)加入到二氯甲烷中(840mL)，降温至0℃，将44.54 g磺酰氯（0.33 mol）滴加到反应液中，滴加完毕后，逐渐升温至室温，反应5小时，反应完成后，停止搅拌。降温至0℃，用10wt% 氢氧化钠溶液调节体系pH为弱碱性，过滤，固体干燥后用PE/EA(40：1)打浆，过滤，所得产品置于鼓风干燥箱内，50±5℃干燥6～8小时，得30g灰白色固体V，收率：60.6%。

    实施例7：化合物IV的制备方法1

向41 g化合物V(0.182 mol)中加入410 mL 6mol/L 盐酸，升温至回流，反应3小时，停止加热，降温至室温，过滤，所得产品置于鼓风干燥箱内，50±5℃干燥6～8小时，得26.3 g灰白色化合物IV，收率：74%。

 HNMR定性分析：

¹HNMR (400MHz, DMSO-d6)，ppm：11.70(1H,s,NH)，11.56(1H,s,NH)，4.47(2H,s,CH₂)。

    实施例8：化合物IV的制备方法2

向41 g化合物V(0.182 mol)中加入410 mL 2mol/L 硫酸，保持室温反应10小时。反应完成后，停止搅拌，过滤，所得产品置于鼓风干燥箱内，50±5℃干燥6～8小时，得20 g灰白色化合物IV，收率：56.3%。

    实施例9：化合物II的制备方法1

将20 g化合物IV(0.103 mol)，16.2g化合物III (0.134 mol)，40.8g DBU (0.268 mol)分别加入到200mL甲醇中，加热至回流反应2.5小时。反应完成后，停止搅拌，降温，过滤，用甲醇洗涤滤饼（50ml*2），所得产品置于鼓风干燥箱内，50±5℃干燥6～8小时,得19g类白色固体化合物，收率：79%。

 HNMR定性分析：

¹HNMR (400MHz, DMSO-d6)，ppm：9.75(1H,s,NH), 9.17(1H,s,NH)，4.39(2H,s,CH₂)，3.65(2H,t,CH₂)，2.87(2H,t, CH₂)，2.87(2H,m,CH₂)。

    实施例10：化合物II的制备方法2

将20 g化合物IV(0.103 mol)，24.7g化合物III (0.206 mol)，61.1g DBU (0.402 mol)分别加入到200mL乙腈中，加热至回流反应5小时。反应完成后，停止搅拌，降温，过滤，用甲醇洗涤滤饼（50ml*2），所得产品置于鼓风干燥箱内，50±5℃干燥6～8小时,得18 g类白色固体化合物，收率：74.8%。

    实施例11：化合物II的制备方法3

将20 g化合物IV(0.103 mol)，16.2g化合物III(0.134 mol)，27.54g 乙醇钠 (0.402 mol)分别加入到200mL DMF中，室温反应12小时。反应完成后，停止搅拌，过滤，用甲醇洗涤滤饼（50ml*2），所得产品置于鼓风干燥箱内，50±5℃干燥6～8小时,得12.5g类白色固体化合物，收率：50%。

    实施例12：化合物Ⅰ的制备方法

将20 g化合物II(0.082 mol)加入到200mL 乙醇中，再加入60ml 2mol/L的盐酸，室温搅拌反应2小时，过滤，用乙醇洗涤滤饼，所得产品置于鼓风干燥箱内，50±5℃干燥6～8小时,得18g白色固体化合物Ⅰ，收率：78.2%。

 HNMR定性分析：

¹HNMR (400MHz, DMSO-d6)，ppm：11.71(1H,s,NH)，11.49(1H,s,NH)，9.84(1H,s,C=NH)，4.79(2H, s,CH₂)，3.59(2H,t,CH₂)，2.86(2H,t,CH₂)，2.04(2H,m,CH₂)。