生产新的5-氟烟酸或其衍生物或其羧基反应活性衍生物以及它们的盐的方法

本发明涉及生产新的5-氟烟酸或其通式为（Ⅰ）的衍生物或其羧基反应活性衍生物以及它们的盐的方法：

通式中R¹代表氢原子或羧基保护基，X代表氢原子或氟原子。

本发明的目的是提供一种工业上易行的生产新的5-氟烟酸或通式Ⅰ衍生物或其羧基反应活性衍生物以及它们的盐的方法，这些化合物是生产通式为（Ⅳ-1）的1-取代的芳基-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘衍生物或其盐的中间体：

）

通式中R²a代表3-氨基-1-吡咯烷基（其中的氨基可以被保护）或1-哌嗪基（其中的亚氨基可以被保护）;R¹和X的定义同上。

在第24届国际化疗和抗微生物药物会议的提纲和摘要第102-104页和日本专利申请公开（Laid-Open）No  228，479/85中，都公布了化学式为（Ⅳ-1）的1-取代的芳基-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘衍生物及其盐类对革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌有很强的抗菌活性，口服或非经胃肠给药时，血药浓度高，并有诸如高安全性等卓越性质。

本发明涉及如下的制备通式（Ⅰ）的化合物或其羧基反应活性衍生物以及它们的盐的方法，这些化合物是生产通式（Ⅳ-1）化合物的中间体：

上面通式（Ⅰ）、（Ⅱ）和（Ⅲ）中，Z代表可除去的基团，可以是卤原子，羟基或任意取代的酰氧基，烷磺酰氧基，芳磺酰氧基，二烷氧磷酰氧基或二芳氧磷酰氧基;R¹和X的含义如上所述。

本发明详细叙述如下。

羟基保护基R¹包括本技术领域常用的那些基团，例如在日本专利申请公开NO.80，665/84中叙述的常用羧基保护基如烷基、苄基、新戊酰氧甲基、三甲基硅烷基等。

Z代表的卤原子包括，例如氟、氯、溴和碘。Z代表的任意取代的酰氧基包括，例如乙酰氧基和 苯甲酰氧基等。Z代表的烷磺酰氧基包括，例如C_1-5烷磺酰氧基如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基等。Z代表的芳磺酰氧基包括，例如苯磺酰氧基，萘磺酰氧基等。Z代表的二烷氧磷酰氧基包括，例如二-C_1-5烷氧磷酰氧基如二甲氧磷酰氧基、二乙氧磷酰氧基、二丙氧磷酰氧基、二丁氧磷酰氧基等。Z代表的二芳氧磷酰氧基包括，例如二苯氧磷酰氧基等。

上述Z代表的烷磺酰氧基、芳磺酰氧基，二烷氧磷酰氧基和二芳氧磷酰氧基可被至少一个如下的取代基取代：卤原子如氟、氯、溴和碘等;硝基;低级烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等;低级烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。

式（Ⅰ）的化合物或其盐是由按英国专利NO.1，409，987叙述的方法制备的式（Ⅱ）化合物或其盐与按法国化学会志pp  1，654-1，169（1975）和英国化学会志（C）pp  2206-2207（1967）以及第105届日本药学会会议纲要和摘要p  523（1985）叙述的方法制得的式（Ⅲ）化合物或其盐反应而制得。

本反应所用的溶剂可以是对该反应呈惰性的任何溶剂，包括例如水;醇类如甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇，乙二醇和甲基溶纤剂等;芳香烃类如苯和甲苯等，卤代烃类如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷等;醚类如四氢呋喃，二氧六环，茴香醚，乙二醇二甲醚和二甲基溶纤剂等;腈类如乙腈等;酮类如丙酮和甲乙酮等;酯类如乙酸甲酯和乙酸乙酯等;酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺等;亚砜类如二甲基亚砜等;等等。这些溶剂可以两个或多个混合使用。

缩合剂包括，例如氢氧化钠，氢氧化钾，叔丁醇钾，氢化钠，甲醇钠，乙醇钠，甲醇钠和乙醇钠等。

在本反应中，式（Ⅲ）化合物或其盐的用量并不是关键性的，然而与式（Ⅱ）的化合物至少要等摩尔，摩尔比最好是1.0-3.0比1。此外，该反应通常在0-150℃进行，最好是15-100℃，反应时间是5分钟到30小时。

上述生产方法用于以下生产途径，通式为（Ⅳ-1）的化合物或其盐可以在工业上方便地生产。

在上述生产途径中，R¹a为R¹所代表的同样的羧基保护基。R⁹O-代表烷氧基，包括例如C_1-12烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基和十二烷氧基等。R¹⁰SO₃-为Z所代表的同样的烷磺酰氧基或芳磺酰氧基。R¹⁰S-代表烷硫基或芳硫基，包括例如C_1-12烷硫基如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、异丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基、辛硫基、十二烷硫基等或苯硫基、萘硫基等。R¹⁰SO-代表烷亚磺酰基或芳亚磺酰基，包括例如C_1-5烷亚磺酰基如甲亚磺酰基、乙亚磺酰基等或苯亚磺酰基，萘亚磺酰基等。R¹⁰SO₂-代表烷磺酰基或芳磺酰基，包括例如C_1-5烷磺酰基如甲磺酰基、乙磺酰基等或苯磺酰基，萘磺酰基等。

-代表Z所代表的同样的二烷氧磷酰氧基或二芳氧磷酰氧基，R⁹和R¹⁰分别可被至少一个Z中提及的取代基取代，R^2a，X和Y的含义如上所述。

上述烷氧基、烷硫基、芳硫基，烷亚磺酰基，芳亚磺酰基，烷磺酰基，芳磺酰基，烷磺酰氧基，芳磺酰氧基，二烷氧磷酰氧基和二芳氧磷酰氧基可被至少一个如下的取代基取代;卤原子如氟、氯、溴、碘等;硝基;低级烷基如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基等;低级烷氧基如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基等;等等。

R^2a所代表的>

上述每一种化合物的盐包括，碱性基团如氨基等的盐，酸性基团如羧基和羧基等的盐。碱性基团的盐包括，例如与无机酸（如盐酸，溴氢酸和硫酸等）成的盐;与有机酸（如草酸，柠檬酸和三氟乙酸等）成的盐;与磺酸（如甲磺酸，对甲苯磺酸和萘磺酸等）成的盐。与酸性基团成的盐包括，例如与碱金属（如钠和钾等）成的盐;与碱土金属（如镁和钙等）成的盐;铵盐;与含氮的有机碱（如普鲁卡因，二苄胺，N-苄基-β-苯乙胺，1-ephenamine，N，N-二苄基乙二胺，三乙胺，吡啶，N，N-二甲基苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基吗啉，二乙胺和二环己基胺等）成的盐。

下面详述本发明的制备通式（Ⅳ-1）化合物的方法。

（1）烷基化

式（Ⅴc）的化合物或其盐，式（Ⅵc）的化合物或其盐以及式（Ⅳc）的化合物或其盐的制备，是在有或无酸结合剂的存在下，分别由式（Ⅰ）的化合物或其盐，式（Ⅵa）的化合物或其盐以及式（Ⅳa）的化合物或其盐与烷基化剂反应。

可用于该反应的溶剂是对该反应呈惰性的任何溶剂，包括例如水醇类如甲醇，乙醇和异丙醇等;醚类如乙醚，四氢呋喃和二氧六环等，酮类如丙酮和甲乙酮等;酯类如乙酸甲酯和乙酸乙酯等;芳香烃类和苯和甲苯等;卤代烃类如二氯甲烷和氯仿等;酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺等;亚砜类如二甲基亚砜基。这些溶剂可以两种或多种混合使用。烷基化剂包括例如重氮烷类，如重氮甲烷和重氮乙烷等;硫酸二烷酯类如硫酸二甲酯和硫酸二乙酯等;卤代烃类如磺代甲烷，溴代甲烷和溴代乙烷等;等等。

当硫酸二烷酯或卤代烃作为烷基化剂时，可以使用酸结合剂。酸结合剂包括例如无机碱，如氢氧化物和碳酸盐等;胺类如三甲胺，三乙胺，三丁胺，N-甲基哌啶，N-甲基吗啉，二甲基吡啶，可力丁（Colidine）和吡啶等。用作烷基化剂的硫酸二烷酸或卤代烷的用量，以及任意选用的酸结合剂的用量与式（Ⅰ）的化合物或其盐，与式（Ⅵa）的化合物或其盐或者式（Ⅳa）的化合物或其盐的摩尔比，至少是等摩尔比，最好是1.0-2.0比1。在这种情况下，反应通常在0-150℃进行，最好是0-50℃，反应时间是5分钟到30小时。

当烷基化剂用重氮烷时，其用量与式（Ⅰ）的化合物或其盐，式（Ⅵa）的化合物或其盐，或者式（Ⅳa）的化合物或其盐的用量比至少是等摩尔，最好是1.0-1.5比1。在这种情况下，反应通常在0-50℃进行，最好是0-25℃，反应时间为5分钟到30小时。

（2）卤化

（ⅰ）式（Ⅳb）和（Ⅴb）的化合物或其盐类的制备，是分别由式（Ⅳc）和（Ⅰ）的化合物或其盐与卤化剂反应。可用于该反应的溶剂是对该反应呈惰性的任何溶剂，包括例如芳香烃类，如苯，甲苯和二甲苯等;卤代烃类如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷等;酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺等;等等;这些溶剂可由两种或多种混合使用。卤化剂包括例如三氯氧化磷，三溴氧化磷，五氯化磷，五溴化磷，三氯化磷，氯化亚硫酰和光气等。这些试剂可以两种或多种混合使用，也可作为溶剂使用。卤化剂的用量与式（Ⅳc）化合物或其盐或式（Ⅰ）的化合物或其盐之比，至少是等摩尔。反应通常在0-150℃进行，最好是50-110℃，反应时间为30分钟到30小时。

（ⅱ）式（Ⅳb）的化合物或其盐的制备，是由式（Ⅵa）的化合物或其盐，或者式（Ⅵc），（Ⅵd），（Ⅵh）或（Ⅵi）的化合物与由N，N-二取代甲酰胺所得的魏尔斯迈尔（Vilsmeier）试剂反应。可用于该反应的溶剂是对该反应呈惰性的任何溶剂，包括例如芳香烃类，如苯，甲苯和二氯苯等;卤代烃类如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷等;甲酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺等;等等。这些溶剂可以两种或多种混合使用。

当魏尔斯迈尔试剂是溶液时，它可以作为溶剂。在此反应中，魏尔斯迈尔试剂的用量对式（Ⅵc），（Ⅵd），（Ⅵh）或（Ⅵi）化合物之比，分别至少是等摩尔，最好是2.0-5.0比1。反应通常在0-150℃进行，最好是0-90℃，反应时间为5分钟到30小时。

由N，N-二取代甲酰胺所得魏尔斯迈尔试剂可以由N，N-二取代甲酰胺与上述的无机或有机卤化物以等摩尔量反应，制备该魏尔斯迈尔试剂通常在0-25℃进行，时间为5分钟到1小时。另外，魏尔斯迈尔试剂也可以现时制备。

反应条件并不限于以上所提及的，随着所用反应试剂的不同可改换条件。

（3）磺酰化

式（Ⅴd）的化合物或其盐，式（Ⅵd）的化合物和式（Ⅳd）的化合物或其盐的制备，是分别由式（Ⅰ）的化合物或其盐，式（Ⅵa）的化合物或其盐或者式（Ⅳa）的化合物或其盐，在有或无酸结合剂的存在下，与磺化剂反应。可用于该反应的溶剂是对该反应呈惰性的任何溶剂，包括例如水;芳香烃类如苯，甲苯和二甲苯等;醚类如二氧六环，四氢呋喃，茴香醚和二甘醇二甲醚等;卤代烃类如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷等;酮类如丙酮和甲乙酮等;腈类如乙腈等;酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺如N，N-二甲基乙酰胺等;亚砜类如二甲基亚砜等;六甲基磷酰胺和吡啶等等。这些溶剂可以两种或多种混合使用。磺化剂包括例如烷磺酰卤和芳磺酰卤，如甲磺酰氯三氟甲磺酰氯，乙磺酰氯，1-甲基乙磺酰氯，1，1-二甲基乙磺酰氯，苯磺酰氯，甲苯磺酰氯，硝基苯磺酰氯，氯苯磺酰氯，2，5-二氯苯磺酰氯，2，3，4-三氯苯磺酰氯，2，4，5-三氯苯磺酰氯，2，4，6-三甲基苯磺酰氯，2，4，6-三异丙基苯磺酰氯和萘磺酰氯等;烷磺酸酐和芳磺酸酐类如甲磺酸酐和甲苯磺酸酐等;等等。另外，酸结合剂包括例如无机碱和有机碱，如三乙胺，二异异丙基乙胺，1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕十一碳-7-烯（DBU），吡啶，叔丁醇钾，氢化钠，氢氧化物和碳酸盐等。

磺化剂的用量和任意选用的酸结合剂的用量与式（Ⅰ）的化合物或其盐，式（Ⅵa）的化合物或其盐，或者式（Ⅳa）的化合物或其盐的用量比，至少为等摩尔，最好是1.0-2.0比1。反应通常在-10-150℃进行，最好是0-80℃，时间为5分钟到30小时。

（4）硫醇化

为了由式（Ⅵb）的化合物或其盐或者式（Ⅵd）的化合物制备式（Ⅵe）的化合物，由式（Ⅴb）或（Ⅴd）的化合物或其盐制备式（Ⅴe）的化合物或其盐，在有或无酸结合剂的存在下，式（Ⅵb），（Ⅵd），（Ⅴb）或（Ⅴd）的化合物或其盐可以与硫醇（如甲硫醇，乙硫醇，正丙硫醇，1-甲基乙硫醇，异丁硫醇，1，1-二甲基乙硫醇，戊硫醇，己硫醇，庚硫醇，辛硫醇，十二烷硫醇，硫酚和萘硫酚等）或其盐反应。硫醇的盐包括，例如象在式（Ⅳ）的化合物〔包括上述化合物（Ⅳa）～（Ⅳj）〕情况下所叙述的酸性基团的盐类等。可用于该反应的溶剂是对该反应呈惰性的任何溶剂，包括例如芳香烃类如苯，甲苯和二甲苯等;醚类如二氧六环，四氢呋喃，茴香醚和二甘醇二乙醚等;卤代烃类如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷等;酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺等;亚砜类如二甲基亚砜等;等等。这些溶剂可以两种或多种混合使用。酸结合剂包括，例如无机碱类如氢氧化物，氢化钠和碳酸盐等;有机碱类如三甲胺，三乙胺，二异丙基乙基胺，DBU，叔丁醇钾，三丁胺，吡啶N-甲基哌啶，N-甲基吗啉，二甲基吡啶和可力丁等。硫醇或其盐的用量和任意选用的酸结合剂的用量，与式（Ⅵb）或（Ⅵd）的化合物或者与式（Ⅴb）或（Ⅴd）的化合物或其盐类之比，至少是等摩尔，最好是1.0-2.0比1。反应通常在0-150℃进行，最好是0-70℃，时间为5分钟到30小时。

（5）磷酰化

式（Ⅳi），（Ⅵi）和（Ⅴi）的化合物或其盐的制备，是在有或无酸结合剂的存在下分别由式（Ⅳa），（Ⅵa）和（Ⅰ）的化合物或其盐与磷酰化剂反应。

可用于该反应的溶剂是对该反应呈惰性的任何溶剂，特别是上述磺酰化反应所用的那些溶剂。磷酰化剂包括，例如二烷基磷酰卤，如二甲基磷酰氯，二乙基磷酰氯，二丙基磷酰氯和二丁基磷酰氯等;二芳基磷酰卤如二苯基磷酰氯等;等等。

可用于该反应的酸结合剂包括与上述磺酰化反应所用相同的酸结合剂。磷酰化剂的用量和任意选用的酸结合剂用量与式（Ⅳa），（Ⅵa）或（Ⅰ）化合物或其盐的比例至少是等摩尔，最好为1.0-1.5比1。反应通常在0-150℃进行，最好是0-50℃，反应时间是5分钟到30小时。

（6）叠氮化

式（Ⅵj）的化合物或式（Ⅳj）和（Ⅴj）的化合物或其盐的制备，是在有或无酸结合剂的存在下，分别由式（Ⅵa）的化合物或其盐，以及式（Ⅳa）和（Ⅰ）的化合物或其盐与叠氮化剂反应。可用于反应的溶剂可以是对该反应呈惰性的任何溶剂，尤其是在上述磺酰化反应中所用的那些溶剂。

叠氮化剂包括，例如二烷基磷酰叠氮化物，如二乙基磷酰叠氮化物等;二芳基磷酰叠氮化物，如二苯基磷酰叠氮化物等;等等。可用于反应的酸结合剂尤其包括与上述磺酰化反应所用的相同的酸结合剂。

叠氮化剂和任意选用的酸结合剂的用量，与式（Ⅳa），（Ⅳa）或（Ⅰ）的化合物或其盐的用量比，至少是等摩尔的，最好是1.0-3.0比1。反应通常是在0-150℃进行，最好是15-100℃，反应时间为5分钟到30小时。

（7）氧化

式（Ⅵg）和（Ⅵh）化合物的制备，是式（Ⅵe）的化合物在相应的条件下与氧化剂反应所得;式（Ⅳg）和（Ⅳh）化合物或其盐类的制备是式（Ⅳe）的化合物或其盐在相应的条件下与氧化剂反应所得;式（Ⅴg）和（Ⅴh）的化合物或其盐类的制备，是式（Ⅴe）的化合物在相应的条件下与氧化剂反应所得。

可用于上面氧化反应的溶剂可以是对该反应呈惰性的任何溶剂，例如有芳香烃类，如苯，甲苯和二甲苯等;卤代烃类如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷等;醚类如乙醚，四氢呋喃和二氧六环等;脂肪酸类如甲酸和乙酸等，以及水等等。这些溶剂可以两种或多种混合使用。氧化剂包括，例如有机过酸如过甲酸，过乙酸，过苯甲酸和间氯过苯甲酸等;过氧化氢;高碘酸;偏高碘酸钠;偏高碘酸钾，高锰酸钾和臭氧等等。

为制备式（Ⅵg）的化合物，或者式（Ⅳg）和（Ⅴg）的化合物或其盐类（亚砜类），氧化剂最好是用有机过酸类，偏高碘酸钠和偏高碘酸钾等。氧化剂的用量对式（Ⅵe）的化合物或者式（Ⅳe）或（Ⅴe）的化合物或其盐的用量比为1.0-1.2摩尔比1。

为制备式（Ⅵh）的化合物，或者式（Ⅳh）和（Ⅴh）的化合物或其盐（砜），氧化剂最好是用有机过酸类和过氧化氢等;氧化剂的用量与式（Ⅵe）的化合物或者式（Ⅳe）或（Ⅴe）的化合物或其盐类的用量比，为2.0-2.5摩尔比1。式（Ⅵg）的化合物或者式（Ⅳg）或（Ⅴg）的化合物或其盐，必要时可进一步氧化成砜。这些反应通常在0-100℃进行，最好是0-30℃，反应时间5分钟到30小时。

（8）式（Ⅴf）的化合物或其盐的制备，可以在有或无酸结合剂的存在下，使式（Ⅴb）或（Ⅴd）的化合物或其盐与式（Ⅶ），R^2aH的胺或其盐反应，式（Ⅵf）的化合物或其盐的制备，可以在有或无酸结合剂的存在下，由式（Ⅵb）或（Ⅵd）的化合物与式（Ⅶ）的胺或其盐反应而得。

可用于反应的溶剂可以是对该反应呈惰性的任何溶剂，包括例如芳香烃类，如苯，甲苯和二甲苯等;醇类如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇和叔丁醇等;醚类如二氧六环，四氢呋喃，茴香醚和二甘醇二乙醚等;酮类如丙酮和甲乙酮等;硝基烷类如硝基甲烷和硝基乙烷等;酯类如乙酸甲酯和乙酸乙酯等;腈类如乙腈等;卤代烃类如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷等;酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺等;亚砜类如二甲基亚砜等;等等。这些溶剂可以两种或多种混合使用。另外，酸结合剂特别包括上述用于磺酰化反应的那些酸结合剂。

式（Ⅶ）的胺或其盐的用量，当不用酸结合剂时，与式（Ⅴb）的化合物或其盐，式（Ⅴd）的化合物或其盐，式（Ⅵb）的化合物或式（Ⅵd）的化合物的用量比，最好是2.0-5.0摩尔比1;若用酸结合剂，则可适当减少胺或其盐的用量。

上述反应通常在0-150℃进行，最好是0-100℃，反应时间为5分钟到30小时。

（9）式（Ⅵ）的化合物包括式（Ⅵa），（Ⅵb），（Ⅵc）（Ⅵd），（Ⅵe），（Ⅵf），（Ⅵg），（Ⅵh），（Ⅵi）和（Ⅵj）的化合物或其盐可由式（Ⅴ-1）化合物包括式（Ⅰ），（Ⅴb），（Ⅴc），（Ⅴd），（Ⅴe），（Ⅴf），（Ⅴg），（Ⅴh），（Ⅴi）和（Ⅴj）的化合物（其中R¹为氢原子）的羧基反应活性衍生物按如下方式制得：

在上面通式中，R²代表卤原子，羟基，叠氮基，任意取代的烷氧基、烷硫基、芳硫基、烷亚磺酰基、芳亚磺酰基、烷磺酰基、芳磺酰基、烷磺酰氧基、芳磺酰氧基、二烷氧磷酰氧基或二芳氧磷酰氧基，3-氨基-1-吡咯烷基（其中的氨基可以被保护）或者1-哌嗪基（其中的亚氨基可以被保护）;

R¹a和X的含义如上所述，R^1b代表包括在如R^1a中所列举的羧基保护剂，并且可以与R^1a相同或相异。

式（Ⅴ-1）的化合物的羧基活性衍生物包括，例如酰卤如酰氯和酰溴等;酸酐;与碳酸单乙酯生成的混合酸酐;活性酯类如二硝基苯酯，氰甲基酯和琥珀酰亚胺酯等;与咪唑形成的活性酰胺等;等等。

式（Ⅷ-1）和（Ⅷ-2）的化合物的盐类包括，例如与碱金属如锂、钾和钠等形成的盐;与碱土金属如镁等形成的盐;与乙醇镁形成的盐等;等等。

另外，式（Ⅸ）的化合物的盐类包括与上面提及的同样的盐。

式（Ⅵ）或（Ⅸ）的化合物或其盐的制备，可由式（Ⅴ-1）的化合物的羧基活性衍生物，在适当的溶剂中分别与式（Ⅷ-2）的化合物或其盐、或者与式（Ⅷ-1）的化合物或其盐反应。可用于反应的的溶剂可以是对该反应呈惰性的任何溶剂，例如醇类如甲醇，乙醇和异丙醇等;芳香烃类如苯和甲苯等;卤代烃类如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷等;醚类如乙醚、四氢呋喃和二氧六环等;腈类如乙腈等;酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺等;等等。另外，式（Ⅷ-1）或（Ⅷ-2）的化合物或其盐的用量，与式（Ⅴ-1）的化合物的羧基活性衍生物的用量比，至少是等摩尔的，最好是1.0-2.5摩尔比1。反应通常在-50-100℃进行，最好在-20-70℃进行，反应时间为5分钟到30小时。

为了将式（Ⅸ）的化合物或其盐变成式（Ⅵ）的化合物或其盐，可以将式（Ⅸ）的化合物或其盐的R¹羧基保护基除掉，并且用三氟乙酸在茴香醚中或对甲苯磺酸在水性溶剂中发生脱羧反应。

（10）闭环反应

为了由式（Ⅵa），（Ⅵb），（Ⅵc），（Ⅵd），（Ⅵe），（Ⅵf），（Ⅵg），（Ⅵh），（Ⅵi）和（Ⅵj）的化合物或其盐类〔即式（Ⅵ）的化合物或其盐类〕制备式（Ⅳa），（Ⅳb），（Ⅳc），（Ⅳd），（Ⅳe），（Ⅳf），（Ⅳg），（Ⅳh），（Ⅳi）和（Ⅳj）的化合物或其盐类，可以在有或无溶剂的存在下分别由式（Ⅵ）的化合物或其盐与式（Ⅹ）的N，N-二取代甲酰胺的缩醛反应。

其中R³和R⁴可以相同或不同，各自代表烷基或环烷基，或者连在一起形成一个亚烷基，该亚烷基与-

基一起形成一个环;R⁵和R⁶可以相同或不同，各自代表烷基或与相邻的氮原子一起形成一个杂环基。

式（Ⅹ）的N，N-二取代甲酰胺的缩醛包括熟知的N，N-二取代甲酰胺的缩醛，例如N，N-二-C_1-5烷基甲酰胺缩二-C_1-5烷醇如N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇，N，N-二甲基甲酰胺缩二乙醇，N，N-二甲基甲酰胺缩二丙醇，N，N-二甲基甲酰胺缩二丁醇，N，N-二甲基甲酰胺缩二新戊醇，N，N-二乙基甲酰胺缩二甲醇，N，N-二丙基甲酰胺缩二甲醇，N，N-二丁基甲酰胺缩二甲醇等;N，N-二-C_1-5烷基甲酰胺缩二-C_3-6环烷醇例如N，N-二甲基甲酰胺缩二-环己醇等;N，N-二-C_1-5烷基甲酰胺缩5-或6-圆环烷醇例如2-二甲氨基-1，3-二氧戊环，2-二甲氨基四甲基-1，3-二氧戊环，2-二甲氨基-1，3-二氧六环等;含氮的N-甲酰基饱和杂环二-C_1-5烷基缩醛，环中除氮原子外还可含氧原子，如N-二甲氧甲基吡咯烷，N-二甲氧基吗啉，N-二甲氧甲基哌啶等。

可用于反应的溶剂可以是对该反应呈惰性的任何溶剂，包括例如芳香烃类，如苯，甲苯和二甲苯等;卤代烃类如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷等;醚类如二氧六环，四氢呋喃和二甘醇二甲醚等;酯类如乙酸甲酯和乙酸乙酯等;酮类如丙酮和甲乙酮等;腈类如乙腈等;醇类如甲醇和乙醇等;酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺等;亚砜类如二甲基亚砜等;吡啶等等。这些溶剂可以两种或多种混合使用。

式（Ⅹ）的N，N-二取代甲酰胺的缩醛用量，与式（Ⅵ）的化合物或其盐的用量比，至少是等摩尔的，并且可以作为溶剂过量使用。另外，加入酸酐如醋酸酐等，可以使该反应缓慢进行。在这种情况下，加入的酸酐量与式（Ⅵ）的化合物或其盐的用量比至少是等摩尔的，最好是1.0-5.0摩尔比1。反应通常在温度为0-150℃下在5分钟到30小时内完成。另外，式（Ⅹ）的N，N-二取代甲酰胺的缩醛可以在该反应系统中制备。在这种情况下，在反应中生成式（Ⅺ）的化合物或其盐中间体：

式中的R^1a，R²，R⁵，R⁶和X的含义如上所述。上述的中间体可按常规方法分离出;然而，若不分离上述的中间体，它可以转变成式（Ⅳ）的化合物或其盐。当分离式（Ⅺ）的中间体化合物或其盐时，在有或无酸的存在下，可以发生闭环，得到式（Ⅳ）的化合物或其盐。用于闭环反应的溶剂可以是对该反应呈惰性的任何溶剂，如同上述反应所用的同样溶剂，脂肪酸类如甲酸和乙酸等;水等等。这些溶剂可以两种或多种混合使用。任意选用的酸包括，例如无机酸如盐酸，氢溴酸和硫酸等;有机羧酸类如草酸和三氟醋酸等;磺酸类如甲磺酸，对甲苯磺酸和萘磺酸等;等等。这些酸的用量通常与式（Ⅺ）的化合物用量至少是等摩尔的。反应通常在0-150℃进行，时间为5分钟到30小时。

再者，式（Ⅳ）的化合物或其盐的制备，也可在有或无乙酸酐的存在下，由原甲酸三烷酯与N，N-二取代的甲酰胺的缩醛反应，反应在有或无溶剂存在下进行，溶剂可以是对该反应呈惰性的任何溶剂，例如有芳香烃类，如苯，甲苯和二甲苯等;醚类如二氧六环，四氢呋喃，二甘醇二甲醚和二甲基溶纤剂等;卤代烃类如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷等;醇类如甲醇和乙醇等;酯类如乙酸甲酯和乙酸乙酯等;酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺等;亚砜类如二甲基亚砜等;等等。这些溶剂可以两种或多种混合使用。另外，原甲酸三烷酯包括原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯等，并且可作为溶剂使用。原甲酸酯的用量与式（Ⅵ）的化合物或其盐的用量比最好至少是摩尔。反应通常在0-150℃进行，最好是15-110℃，时间为5分钟到30小时。

（ll）与胺的取代反应

为了由式（Ⅳd），（Ⅳe），（Ⅳg），（Ⅳh），（Ⅳi），和（Ⅳj）的化合物或其盐类（即式（Ⅳ-2）的化合物或其盐类）制备式（Ⅳ-1）的化合物或其盐类，在有或无酸结合剂的存在下，式（Ⅳ-2）的化合物或其盐类可与式（Ⅶ）的胺或其盐反应，可用于反应的溶剂可以是对该反应呈惰性的任何溶剂，例如，醇类如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇和叔丁醇等;醚类如二氧六环，四氢呋喃，茴香醚和二甘醇二乙醚等;酮类如丙酮和甲乙酮等;硝基烷类如硝基甲烷和硝基乙烷等;酯类如乙酸甲酯和乙酸乙酯等;腈类如乙腈等;芳香烃类如苯，甲苯和二甲苯等;卤代烃类如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷等;酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺等;亚砜类如二甲基亚砜等;等等。这些溶剂可以两种或多种混合使用。

酸结合剂包括，例如有机碱或无机碱类，如三乙胺，二异丙基乙胺，DBU，吡啶，叔丁醇钾，碳酸钾，碳酸钠和氢化钠等。

式（Ⅶ）的胺或其盐的用量，在不用酸结合剂时，它与式（Ⅳ-2）的化合物或其盐类的用量比最好是2.0-5.0摩尔比1，当用酸结合剂时，可适当减少其用量。

该反应通常在0-150℃进行，最好是0-100℃，时间为5分钟到30小时。

在上述反应的式（Ⅳd）的化合物或其盐中，基团R¹⁰SO₃-最好是体积大的烷磺酰氧基或芳磺酰氧基，最好是在芳磺酰氧基中与氧磺酰基相连的碳原子的相邻碳被上述的取代基取代。

上述各步反应得到的化合物可以用已知的方法将保护基任意地除去，以得到相应的游离羧酸。进而，该游离羧酸用已知的方法进行任意的成盐反应或酯化反应，生成相应的盐或酯。

上述反应得到的化合物可用常规的方法分离，或不必分离而直接用于后面的反应。

由于本发明的方法不经过2，6-二氯-5-氟吡啶衍生物而制备式（Ⅳ-1）的化合物或其盐，在工业上是非常有利的。2，6-二氯-5-氟吡啶衍生物在上面谈到的第24届国际化疗和抗微生物药物会议的提纲和摘要以及日本专利申请公开（Laid-Open）No.228，479/85的方法中是一种中间体。该衍生物在医学上可引起损伤，如红疹等。

下面是用本发明的通式为（Ⅰ）的中间体制备的通式为（Ⅳ-1）的典型化合物的抗菌活性。

试验方法

根据日本化疗协会的标准方法〔化学治疗，29（1），76-79（1981）〕，将由心脏浸出液培养基（Eiken Kagaku制造）37℃保温20小时培养得到的细菌溶液接种在含有药物的心脏浸出液琼脂上，并于37℃培养20小时，之后观察细菌的生长情况以测定抑制细菌生长的最低浓度MIC（μg/ml）。接种的细菌量为10⁴细胞/板（10⁶细胞/毫升）表1列出了如下受试化合物的MIC值：

                           表1

^＊青霉素酶-产生菌^＊＊：头孢菌素酶-产生菌

式（Ⅳ-1）的化合物或其盐作为药用时，与常规药物制剂所用的载体适当地合用，并用常规的方法制成片剂、胶囊剂、粉剂、糖浆剂、颗粒剂、栓剂、油膏剂和注射剂等。根据病人的症状可以有不同的给药途径、剂量和给药次数。通常是口服或非经胃肠给药（例如，注射，滴注和直肠给药），按0.1-100mg/Kg/天的剂量一次或分数次给药。

下面以参考例和实例进一步说明本发明，这些实例并非是对本发明的限制，而只是加以说明。

在参考例和实例中的符号含义如下：

Me;甲基，Et：乙基，n-pr：正丙基，

i-pr：异丙基，Ac：乙酰基

实例1

（1）在300ml乙酸乙酯中悬浮50g  β-亚氨基-β-苯氧丙酸乙酯盐酸盐和27.8g  2，4-二氟苯胺，所得悬浮液回流反应2小时。过滤沉淀出的结晶并以乙酸乙酯洗两次，每次200ml，得到47g（产率82.2%）N-（2.4-二氟苯基）脒基乙酸乙酯盐酸盐，m.p.：196-197℃。

IR（KBr）Cm^-1：ν_c＝01730

NMR（DMSO-d₆）δ值：

1.26（3H，t，J＝7H_z），4.07（2H，S），

4.19（2H，q，J＝7H_z），7.02-7.78（3H，m），

9.11（1H，b_s），10.26（1H，b_S），12.28（1H，b_s）

以上述同样的方法，制得如下化合物：

ON-（2，4-二氟苯基）脒基乙酸甲酯盐酸盐

m.P：192-193℃

IR（KBr）Cm^-1：νc＝01735

NMR（DMSO-d₆）δ值：

3.74（3H，S），4.09（2H，S），6.91-7.73（3H，m），

9.15（1H，bS），10.31（1H，bS），12.29（1H，bS）

ON-（4-氟苯基）脒基乙酸甲酯盐酸盐

m.p.：134-135℃

IR（KBr）Cm^-1：νc＝01730

NMRσ（DMSO-d₆）δ值：

3.74（3H.S），4.05（2H.S），7.01-7.59（4H，m），

8.96（1H，bS），10.06（1H，bS），12.26（1H，bS）

（2）将23.0g  N-（2，4-二氟苯基）脒基乙酸甲酯盐酸盐溶解于92ml水和92ml二氯甲烷的混合物中，以2N氢氧化钠水溶液调节此溶液至PH13，分出有机层，依次用50ml水和50ml饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。干燥后的溶液于室温下加入27.1gα-甲酰基-α-氟乙酸乙酯钠盐，所得混合物回流反应4小时，然后，减压蒸馏除溶剂。在所得残余物中加92ml水和46ml乙酸乙酯，过滤收集析出的结晶。将所得结晶悬浮于184ml水中并以6N盐酸调节此悬浮液至PH1.0，在所得结晶中加46ml水和46ml异丙醇，然后，过滤收集结晶，得到15.0g（产率57.0%）2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-羟基烟酸甲酯，m.p.222-223℃。

m.p.：222-223℃（乙酸乙酯重结晶）

IR（KBr）Cm^-1：νc＝01700

NMR（TFA-d₁）δ值：

4.06（3H，S），6.71-7.65（3H，m），8.12（1H，d，J＝11H_z）

以上述同样的方法，得到如下化合物：

O2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-羟基烟酸乙酯

m.p.：177-178℃（乙酸乙酯重结晶）

IR（KBr）Cm^-1νc＝01700

NMR（TFA-d₁）δ值：

1.52（3H，t，J＝7Hz），4.50（2H，q，J＝7Hz）

6.80-7.65（3H，m），8.15（1H，d，J＝11Hz）

O5-氟-2-（4-氟苯氨基）-6-羟基烟酸甲酯

m.p.227-228℃（乙酸乙酯重结晶）

IR（KBr）Cm^-1：νc＝01690

NMR（TFA-d₁）δ值：

4.05（3H.S），6.89-7.53（4H，m），

8.11（1H，d，J＝11Hz）

（3）在5ml水和5ml二氯甲烷的混合物中溶解500mg  N-（2，4-二氟苯基）脒基乙酸甲酯盐酸盐，并以2N氢氧化钠水溶液将所得溶液调节至PH13.0。分出有机层并依次用3ml水和3ml饱和氯化钠水溶液洗涤，然后，以无水硫酸镁干燥。在所得溶液中加820mg  3-（4-甲基苯磺酰氧基）-2-氟代丙烯酸乙酯，并于室温下加120mg甲醇钠（纯度：92-3%）和5ml甲醇，然后，在同样温度下允许所得混合物反应24小时。减压蒸馏除溶剂，在所得残余物中加10ml水和2ml乙酸乙酯。以6N盐酸调节所得溶液至pH1.0，过滤收集沉淀出的结晶，并依次用2ml水和2ml异丙醇洗涤，得到370mg（产率65.7%）2-（2.4-二氟苯氨基）-5-氟-6-羟基烟酸甲酯。此化合物的物理性质与上面（2）所得化合物相同。

（4）重复上面（3）的方法，但以表2所示的一种3-取代的-2-氟代丙烯酸酯代替3-（4-甲基苯磺酰氧基）-2-氟代丙烯酸乙酯，所得结果示于表2。

                        表  2

每一反应所得化合物的物理性质与上面（2）所得化合物相同。

实例2

在30ml甲醇中悬浮3.00g  2-（2，4-二氟苯氨基-5-氟-6-羟基烟酸甲酯，并于室温下加入16.1ml2N氢氧化钠水溶液，然后，所得混合物在回流下反应4小时。接着，将此反应混合物加到60ml乙酸乙酯和60ml水的混合物中，分出水层。以6N盐酸调节水层的PH值至1.0，过滤收集沉淀出的结晶，依次用15ml水和15ml异丙醇洗涤，得到2.68g（产率93.7%）2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-羟基烟酸，m.p.213-216℃

m.p.：215-216℃〔丙酮-乙醇（体积比1∶1）重结晶〕

IR（KBr）Cm^-1：νc＝01700

NMR（DMSO-d₆）δ值：

6.65-7.58（2H，m），7.86（1H，d，J＝11Hz），

8.12-8.68（1H，m），10.49（1H，bs）

以上面同样的方法制得5-氟-2-（4-氟苯氨基）-6-羟基烟酸。

m.p.：216-217℃〔丙酮-甲醇（体积比1∶1），重结晶〕

IR（KBr）Cm^-1：νc＝01685（sh）

NMR（DMSO-d₆）δ值：

6.84-7.94（5H，m），10.33（1H，bs）

参考例1

于6ml四氢呋喃中溶解200mg2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-羟基-烟酸甲酯，于冰浴冷却下加入约40mg重氮甲烷的乙醚溶液，此混合物于室温下反应30分钟。接着，加醋酸直至此反应混合物不再起泡，然后，减压蒸馏除溶剂。以6ml异丙醇洗涤所得结晶，得到150mg（产率71.6%）2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-甲氧基烟酸甲酯，m.p.160-161℃。

m.p.：160.5-161.5℃（乙酸乙酯重结晶）

IR（KBr）Cm^-1：νc＝01690

NMR（CDCl₃）δ值：

3.89（3H，S），3.98（3H，S），6.57-7.08（2H，m），

7.81（1H，d，J＝11H_z），8.10-8.97（1H，m），

10.24（1H，bs）

参考例2

于5ml  N，N-二甲基甲酰胺中溶解200mg2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-羟基烟酸甲酯，于室温下在所得溶液中加110mg碳酸钾和93mg硫酸二甲酯，然后，所得混合物于同样温度下反应2小时。接着，于反应混合物中加20ml水和20ml乙酸乙酯，分出有机层，依次用10ml水和10ml饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除溶剂，并于所得结晶物中加5ml异丙醇，然后，过滤收集结晶，得到180mg（产率86.0%）2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-甲氧基烟酸甲酯。此化合物的物理性质与参考例1所得化合物相同。

参考例3

在5ml  N，N-二甲基甲酰胺中溶解200mg2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-羟基烟酸甲酯，然后，于室温下加入110mg碳酸钾和0.11g碘甲烷，并于同样温度下使所得混合物反应1小时。于反应混合物中加入20ml水和20ml乙酸乙酯，分出有机层，依次用10ml水和10ml饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除溶剂并于所得结晶物中加5ml异丙醇，然后，过滤收集结晶，得到190mg（产率90.7%）2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-甲氧基烟酸甲酯。此化合物的物理性质与参考例1所得化合物相同。

参考例4

9.5g  2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-羟基烟酸甲酯，26.5g五氯化磷和46.9g磷酰氯于70-80℃反应4小时。接着，反应混合物中慢慢加入285ml水，过滤收集沉淀出的结晶并以57ml水洗涤。通过柱层析提纯所得的结晶（WaKo硅胶C-200，洗脱剂：甲苯）得到3.5g（产率34.7%）6-氯-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟烟酸甲酯，mp.137-139℃。

m.p.：139.5-140.5℃（二异丙醚重结晶）

IR（KBr）Cm^-1：νc＝01695

NMR（CDCl₃）δ值：

3.93（3H，s），6.61-7.06（2H，m），

7.94（1H，d，J＝9Hz），8.15-8.57（1H，m），

10.13（1H，bs）

参考例5

于10ml二氯甲烷中悬浮500mg  2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-羟基烟酸甲酯，于所得悬浮液中加入440mg  2，4，6-三甲基苯磺酰氯和220mg三乙胺，然后，所得混合物于室温下反应3小时。于此反应液中加入15ml水，分出有机层，以15ml水洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除溶剂并于所得结晶物中加15ml乙醚，然后，过滤收集结晶得到660mg（产率81.9%）2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-（2，4，6-三甲基苯磺酰氧基）烟酸甲酯，mp.153-155℃。

m.p.：155-156℃（乙酸乙酯重结晶）

IR（KBr）Cm^-1：νc＝01700

NMR（CDCl₃）δ值：

2.33（3H，s），2.59（6H，，s），3.92（3H，s），

6.32-6.84（2H，m），6.92（2H，s），

7.35-7.94（1H，m），8.05（1H，d，J＝9Hz）

10.17（1H，bs）

以上面同样的方法，得到下面化合物：

O2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-甲磺酰氧基烟酸甲酯，

m.p.：120-121℃（乙酸乙酯重结晶）

IR（KBr）Cm^-1：νc＝01690

NMR（CDCl₃）δ值：

3.30（3H，s），3.94（3H，s），6.60-7.15（2H，m），

O2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-（2，4，6-三异丙基苯磺酰氧基）烟酸乙酯

m.p：147-148℃（乙酸乙酯重结晶）

IR（KBr）Cm^-1：νc＝01700

NMR（CDCl₃）δ值：

1.21（12H，d，J＝7Hz），1.28（6H，d，J＝7Hz），

1.40（3H，t，J＝7Hz），2.55-3.30（1H，m），

参考例6

于7ml  N，N-二甲基甲酰胺中悬浮700mg  6-氯-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟烟酸甲酯，并于室温下在所得悬浮液中加入340mg三乙胺和210mg硫醇，然后，所得混合物于50℃下反应4小时。接着，于反应混合物中加40ml乙酸乙酯和30ml水，并以2N盐酸调节反应混合物至PH2。分出有机层，依次用20ml水和20ml饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除溶剂，并于所得结晶物中加10ml己烷，然后，过滤收集所得结晶，得到620mg（产率81.9%）6-乙硫基-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟烟酸甲酯，m.p.113-114℃。

m.p.：113.5-114℃（二异丙醚重结晶）

IR（KBr）Cm^-1：νc＝01680

NMR（CDCl₃）δ值：

1.29（3H，t，J＝7Hz），3.07（2H，q，J＝7Hz），

3.90（3H，s），6.50-7.20（2H，m），

7.66（1H，d，J＝10Hz），7.80-8.50（1H，m），

10.00（1H，bs）

以上面同样的方法，得到2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-苯硫基烟酸甲酯。

m.p.：128-128.5℃（二异丙醚重结晶）

IR（KBr）Cm^-1：νc＝01685

NMR（CDCl₃）δ值：

10.25（1H，bs）

参考例7

在10ml  N，N-二甲基甲酰胺中悬浮1.00g  6-氯-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟烟酸甲酯，于所得悬浮液中加750mg  3-氨基吡咯烷二盐酸盐和1.44g三乙胺，然后，所得混合物于70℃下反应30分钟。接着，于反应混合物中加50ml氯仿和50ml水，分出有机层，依次用25ml水和25ml饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，并于所得结晶物中加5ml乙醚，然后，过滤收集结晶，得到1.10g（产率95.1%）6-（3-氨基-1-吡咯烷基）-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟烟酸甲酯，m.p.139-140℃。

IR（KRV）Cm^-1：ν_C＝O>

NMR（CDCl₃）δ值：

6.57-7.12（2H，m），7.58（1H，d，J＝14H_z）

8.10-8.62（1H，m），10.32（1H，bs）

以上面同样的方法，得到6-（4-乙酰基-1-哌嗪基）-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟烟酸甲酯。

m.p.：172-173℃（乙酸乙酯重结晶）

IR（KB_r）Cm^-1：ν_C＝01680，1650

NMR（CDCl₃）δ值：

6.57-7.07（2H，m），7.68（1H，d，J＝13Hz），

7.77-8.18（1H，m），10.05（1H，bs）

参考例8

于6.5ml氯仿中溶解650mg  6-（3-氨基-1-吡咯烷基）-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟烟酸甲酯，并于所得溶液中加入190mg醋酸酐，然后，所得混合物于室温下反应10分钟。减压蒸馏除去溶剂。于所得结晶物中加2ml乙醚，然后，过滤收集结晶，得到720mg（产率99.4%）6-（3-乙酰氨基-1-吡咯烷基）-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟烟酸甲酯，

m.p.199-200℃

m.p.：202-203℃（乙酸乙酯重结晶）

IR（KB_r）Cm^-1：νc＝01675

NMR（CDCl₃-DMSO-d₆）δ值：

6.63-7.17（2H，m），7.62（1H，d，J＝14Hz），

7.83-8.60（2H，m），10.30（1H，bs）

参考例9

在3ml  N，N-二甲基甲酰胺中悬浮120mg  3-氨基吡咯烷二盐酸盐，并于所得悬浮液中加入250mg三乙胺，然后，所得混合物于室温下反应5分钟。于反应混合物中加入300mg2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-（2，4，6-三甲基苯磺酰氧基）烟酸甲酯，所得混合物于室温下反应1.5小时。此反应混合物中加入10ml氯仿和10ml水，分出有机层，依次用10ml水和10ml饱和氯化钠水溶液洗涤，然后，以无水硫酸镁干燥。接着，于有机层中加入100mg醋酸酐，所得混合物于室温下反应10分钟，然后，减压蒸馏除去溶剂。于所得结晶物中加5ml乙醚，过滤收集结晶，得到210mg（产率82.4%）6-（3-乙酰氨基-1-吡咯烷基）-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟烟酸甲醋。此化合物的物理性质与参考例8所得化合物相同

以上面同样的方法得到6-（4-乙酰基-1-哌嗪基）-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟烟酸甲酯。

此化合物的物理性质与参考例7所得化合物相同。

参考例10

在39mlN，N-二甲基甲酰胺中溶解3.89g  2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-（均三甲苯磺酰氧基）烟酸甲酯，于所得溶液中加入1.34g苯硫酚和1.23g三乙胺，然后，所得混合物于室温下反应5小时。接着，于反应混合物中加入120ml乙酸乙酯和120ml水，并以2N盐酸将此混合物的PH值调节至2。分出有机层，依次用80ml水和80ml饱和氯化钠水溶液洗涤，然后以无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，于所得结晶物中加20ml正己烷，然后，过滤收集沉淀出的结晶，得到2.85g（产率90.2%）2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-苯硫基烟酸甲酯，m.p.126-128℃。此化合物的物理性质与参考例6所得化合物相同。

以上面同样的方法，制得2-（2，4-二氟苯氨基）-6-乙硫基-5-氟烟酸甲酯。此化合物的物理性质与参考例6所得化合物相同。

参考例11

在60ml四氢呋喃中溶解200g  2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-甲氧基烟酸甲酯，并于室温下加入25.5ml  1N氢氧化钠水溶液，然后，此混合物在回流下反应7小时。接着，减压蒸馏除去溶剂，于所得残余物中加100ml乙酸乙酯和100ml水，然后，以2N盐酸将所得混合物调至pH2.0。有机层依次用50ml水和50ml饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，于所得结晶物中加10ml乙醚，然后，过滤收集结晶，得到1.40g（产率73.3%）2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-甲氧基烟酸，m.p.237-240℃。

m.p.：239-240℃（丙酮重结晶）

IR（KB_r）Cm^-1：ν_C＝O>

NMR（DMSO-d₆）δ值：

3.98（3H，s），6.76-7.48（2H，m），7.86（1H，d，J＝11Hz），8.10-8.60（1H，m），10.51（1H，bs）

以上面相同的方法，制得如下化合物：

O6-氯-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟烟酸

m.p.：226-228℃（苯重结晶）

IR（KB_r）Cm^-1：ν_C＝01680

NMR（丙酮-d₆）δ值：

10.30（1H，bs），10.64（1H，bs）

02-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-（2，4，6-三甲苯磺酰氧基）烟酸

m.p.：179-180℃（苯重结晶）

IR（KB_r）cm^-1：ν_C＝01665

NMR（丙酮-d₆）δ>

2.32（3H，s），2.55（6H，s），6.37-8.52（m）

10.37（1H，bs）

02-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-（2，4，6-三异丙基苯磺酰氧基）烟酸

m.p.：163.5-164.5℃（苯重结晶）

IR（KB_r）cm^-1ν_C＝O>

NMR（）δ>

1.22（12H，d，J＝7Hz），1.30（6H，d，J＝7Hz）

2.55-3.30（1H，m），3.70-4.40（2H，m），

9.66（1H，bs），10.57（1H，bs）

O6-乙硫基-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟烟酸

m.p.：209-210℃（苯重结晶）

IR（KB_r）cm^-1：ν_C＝01665

NMR（丙酮-d₆）δ>

1.3（3H，t，J＝7Hz）3.14（2H，q，J＝7Hz）

9.70（1H，bs），10.27（1H，bs）

O2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-苯硫基烟酸

m.p.：264-265℃〔乙酸乙酯-乙醇（体积比1∶1）重结晶〕

IR（KBr）cm^-1：ν_C＝01660

NMR（DMSO-d₆）δ>

6.00-7.73（8H，m），7.85（1H，d，J＝10Hz）

10.58（1H，bs）

参考例12

于30ml四氢呋喃，10ml甲醇和4ml水的混合物中悬浮980mg6-（3-乙酰氨基-1-吡咯烷基）-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟烟酸甲酯，并加入5.3ml  1N氢氧化钠水溶液，然后，所得混合物于65℃下反应3小时。接着，将此反应混合物加到50ml乙酸乙酯和50ml水的混合物中，以1N盐酸调节至pH2。过滤收集沉淀出的结晶并依次用2ml水和2ml乙醇洗涤，得到880mg（产率93.0%）的6-（3-乙酰氨基-1-吡咯烷基）-2-（2，4-二氟苯氨基-5-氟烟酸，m，p，232-234℃。

m.p.：233.5-236℃〔丙酮-甲醇（体积比1∶1）重结晶〕

IR（KB_r）cm^-1：ν_C＝01645

NMR（TFA-d₁）δ>

6.82-7.80（3H，m），8.27（1H，d，J＝13Hz）

以上面同样的方法，得到6-（4-乙酰基-1-哌嗪基）-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟烟酸。

m.p.：243-244℃〔乙酸乙酯-乙醇（体积比1∶1）重结晶〕

IR（KBr）Cm^-1：νc＝01670，1635（sh）

NMR（TFA-d₁）δ值：

2.48（3H，s），3.47-4.40（8H，m），

6.83-7.82（3H，m），8.47（1H，d，J＝13Hz）

参考例13

于3.9ml甲醇中悬浮130mg6-（4-乙酰基-1-哌嗪基）-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟烟酸甲酯，并加入3.33ml2N氢氧化钠水溶液，然后，此混合物在回流下反应2小时。加2ml水于此反应混合物中，然后，以1N盐酸调节至pH8.5，过滤收集沉淀出的结晶，以2ml水洗涤，得到110mg（产率98.2%）2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-（1-哌嗪基）烟酸，m.p.279-281℃。

IR（KB_r）Cm^-1：νc＝01625（sh）

NMR（TFA-d₁）δ值：

3.53-4.33（8H，m），6.87-7.77（3H，m），

8.53（1H，d，J＝13Hz）

以上面相同的方法，得到6-（3-氨基-1-吡咯烷基）-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟烟酸。

m.p.：249-250℃。

IR（KB_r）Cm^-1：νc＝01630（sh）

NMR（TFA-d₁）δ值：

2.47-2.92（2H，m），3.72-4.23（2H，m）

4.23-4.73（3H，m），6.95-7.77（3H，m），

8.36（1H，d，J＝13Hz）

参考例14

于150ml二氯甲烷中悬浮5.00g2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-甲氧基烟酸，并加入5.98g亚硫酰氯和3滴N，N-二甲基甲酰胺，然后，此混合物在回流下反应2小时。减压蒸馏除去溶剂和过量的亚硫酰氯，于所得结晶物中加10ml正己烷，然后，过滤收集结晶，得到4.87g（产率91.7%）2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-甲氧基烟酰氯，m.p.153-154℃。

m.p.：154-155℃（二氯甲烷重结晶）

IR（KB_r）Cm^-1：νc＝01680

NMR（CDCl₃）δ值：

3.98（3H，s），6.60-7.10（2H，m），

以上面同样的方法，得到表3所示化合物。

参考例15

在10ml二氯甲烷中溶解500mg2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-（均三甲苯磺酰氧基）烟酰氯，并于-20℃下滴加含有77mg咪唑和120mg三乙胺的1ml二氯甲烷溶液，然后，此混合物于室温下反应30分钟。接着，于反应混合物中加5ml水，并以2N盐酸调节pH至2.0。分出有机层，依次用5ml水和5ml饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，于所得结晶物中加2ml二异丙醚，然后，过滤收集结晶，得到485mg（产率91.1%）1-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-（均三甲苯磺酰氧基）烟酰基〕咪唑，mp，98-101℃。

m.p.：103-105℃〔二异丙醚-乙醚（体积比1∶1）重结晶〕

IR（KB_r）cm^-1：ν_C＝01670

NMR（CDCl₃）δ值：

2.33（3H，s），2.60（6H，s），

6.35-8.15（9H，m），9.60（1H，bs）

以上面同样的方法，得到表4所示的化合物。

参考例16

于7ml无水四氢呋喃中溶解200mg2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-甲氧基烟酰氯，于-20--10℃下滴加含有45mg咪唑和65mg三乙胺的1ml无水四氢呋喃于此溶液中，然后，于室温下反应30分钟。接着，在室温下加150mg乙氧羰基乙酸镁，并在回流下反应30分钟，然后，将反应混合物加到10ml乙酸乙酯和10ml水的混合物中，以2N盐酸调节此混合物至pH2.0。分出有机层，加5ml水，然后，以饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH7.5。分出有机层，依次用5ml水和5ml饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，并于所得结晶物中加1ml二异丙醚，然后，过滤收集结晶得到190mg（产率81.7%）2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-甲氧基烟酰基〕乙酸乙酯，m.p.148-149℃。

m.p：149-150℃（苯重结晶）

IR（KB_r）cm^-1：ν_C＝01745

NMR（CDCl₃）δ值：

1.30（3H，t，J＝7Hz），3.90（2H，s），4.02（3H，s），

4.27（2H，q，J＝7Hz），6.65-7.35（2H，m），

7.73（1H，d，J＝10Hz），7.90-8.40（1H，m），

11.19（1H，bs）

参考例17

重复参考例14和16同样的方法，得到表5所示化合物。

参考例18

于4ml无水四氢呋喃中溶解200mg1-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-（均三甲苯磺酰氧基）烟酰基〕咪唑，并加入90mg乙氧羰基乙酸镁，然后，于50-60℃反应20分钟。接着，将此反应混合物加到10ml乙酸乙酯和10ml水的混合物中，并以2N盐酸调节至PH2.0。分出有机层，依次用5ml水和5ml饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，于所得结晶物中加1ml乙醚，然后，过滤收集结晶，得到175mg（产率84.2%）2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-（均三甲基苯磺酰氧基）烟酰基〕乙酸乙酯。此化合物的物理性质与参考例17所得化合物相同。

以上面同样的方法，得到下列化合物。

O2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-甲氧烟酰基〕乙酸乙酯

O2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-6-乙硫基-5-氟烟酰基〕乙酸乙酯

O2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-苯硫基烟酰基〕乙酸乙酯

这些化合物的物理性质与参考例16和17所得的相应化合物相同。

参考例19

于37ml无水四氢呋喃中悬浮930mg6-（3-乙酰氨基-1-吡咯烷基）-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟烟酸，并在冰浴冷却下加入760mgN，N′-羰基二咪唑，然后，所得混合物于室温下反应12小时。接着，加入670mg乙氧羰基乙酸镁，并于60℃下反应2小时。将反应混合物加到100ml乙酸乙酯和50ml水的混合物中，并以2N盐酸调节至PH2.0，然后，分出有机层。于有机层中加50ml水并以饱和碳酸氢钠水溶液调节至PH7.0。分出有机层，依次用50ml水和50ml饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，所得残余物通过柱层析提纯〔WaKo硅胶C-200，洗脱剂：氯仿-乙醇（体积比为200∶1）〕，得到610mg（产率55.7%）2-〔6-（3-乙酰氨基-1-吡咯烷基）-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟烟酰基〕乙酸乙酯，m.p.182-184℃。

参考例20

（1）在94ml无水四氢呋喃中悬浮2.34g2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-羟基烟酸，并于冰浴冷却下加入2.00gN，N′-羰基二咪唑，所得混合物于室温下反应2小时。接着，于此反应混合物中加入3.50g乙氧羰基乙酸镁，并于回流下反应1.5小时，然后，将此反应混合物加到150ml乙酸乙酯和150ml水的混合物中，并以6N盐酸调节至pH2.0。分出有机层，依次用80ml饱和碳酸氢钠水溶液和80ml水洗涤，然后加入80ml水并以6N盐酸调节至pH2.0。分出有机层，依次用80ml水和80ml饱和氯化钠水溶液洗涤，然后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，并于所得结晶物中加8ml乙醚，然后，过滤收集结晶，得到1.93g（产率66.2%）2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-羟基烟酰基〕乙酸乙酯，m.p.161-162℃。

m.p.：161.5-162℃（苯重结晶）

IR（KB_r）cm^-1：ν_C＝01725，1665

NMR（CDCl₃）δ>

1.29（3H，t，J＝7Hz），3.74（2H，s），4.20（2H，q，J＝7Hz），6.57-7.69（4H，m），10.17（1H，bs），11.52（1H，bs）

以上面同样的方法，得到2-〔5-氟-2-（4-氟苯氨基）-6-羟基烟酰基〕乙酸乙酯。

m.p.：185℃（分解）（乙酸乙酯重结晶）

IR（KBr）cm^-1νC＝01715，1685

NMR（CDCl₃）δ值：

1.30（3H，t，J＝7Hz），3.75（2H，s），4.25（2H，q，J＝7Hz），7.08-7.34（4H，m），7.48（1H，d，J＝11Hz）

11.86（1H，bs）

（2）重复上面（1）的方法，但反应温度和反应时间分别为60℃和3小时，得到2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-羟基烟酰基〕乙酸乙酯，产率34.5%。

参考例21

于30ml无水四氢呋喃中溶解700mg6-氯-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟烟酸，并于冰浴冷却下加入1.13gN，N′-羰基二咪唑，所得混合物于室温下反应6小时。接着，加入990mg乙氧羰基乙酸镁，所得混合物于55℃下反应2小时，然后，将此反应混合物加到75ml乙酸乙酯和65ml水的混合物中。以6N盐酸调节至pH2.0。分出有机层，加入30ml水，然后，以饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH7.5。分出有机层，依次用30ml水和30ml饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，所得残余物经柱层析提纯（WaKo硅胶C-200，洗脱剂：苯〕，得到680mg（产率78.9%）2-〔6-氯-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟烟酰基〕乙酸乙酯。此化合物的物理性质与参考例17所得化合物相同。

以上面同样的方法，得到下列化合物：

02-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-甲氧基烟酰基〕乙酸乙酯

02-〔2-（2，4-二氟苯氨基〕-6-乙硫基-5-氟烟酰基〕乙酸乙酯

02-〔2-（2，4-二氟苯氨基〕-5-氟-6-苯硫基烟酰基〕乙酸乙酯

02-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-（2，4，6-三甲基苯磺酰氧基）烟酰基〕乙酸乙酯

02-〔6-（4-乙酰基-1-哌嗪基）-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟烟酰基〕乙酸乙酯

这些化合物的物理性质与参考例16和17所得相应化合物相同。

参考例22

（1）于3ml二氯甲烷中悬浮280mg  2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-甲氧基烟酸，并于室温下加入580mg氯化亚硫酰和1滴N，N-二甲基甲酰胺，所得混合物于回流下反应2小时。减压蒸馏除去溶剂和过量的氯化亚硫酰，并将所得结晶物溶于6ml二氯甲烷中。

（2）于6ml无水四氢呋喃中溶解590mg丙二酸二苯甲基乙基酯，并于-20℃下加入90mg氢化钠（纯度：50%），所得混合物于0-10℃反应1小时，接着，将反应混合物冷至-20℃，并于此温度下滴加上面（1）所得的二氯甲烷溶液，然后，所得混合物于-20--10℃下反应30分钟。于反应混合物中加入120mg乙酸，减压蒸馏除去溶剂，然后，于所得残余物中加入20ml乙酸乙酯和10ml水。以2N盐酸调节至pH2.0。分出有机层，依次用10ml水和10ml饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，并于所得残余物中加5ml二异丙醚，过滤收集结晶，得到430mg（产率79.2%）2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-甲氧基烟酰基丙二酸二苯甲基·乙基酯。

m.p.：130-131℃〔苯-正己烷（体积比1∶1）中重结晶〕

IR（KBr）cm^-1：ν_C＝O>

NMR（CDCl₃）δ值：

1.24（3H，t，J＝7Hz），3.94（3H，s），4.28（2H，q，J＝7Hz），5.14（1H，s），6.40-7.64（14H，m），

7.70-8.20（1H，m），11.10（1H，bs）

（3）于2ml苯甲醚中溶解200mg2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-甲氧基烟酰基丙二酸二苯甲基·乙基酯，并于冰浴冷却下，加入2ml三氟乙酸，所得混合物于同样温度下反应10分钟。减压蒸馏除去溶剂，并于所得结晶物中加入2ml二异丙醚。然后，过滤收集结晶，得到120mg（产率94.3%）2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-甲氧基烟酰基〕乙酸乙酯。

此化合物的物理性质与参考例16所得化合物相同。

参考例23

在2ml乙酸乙酯中溶解100mg2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-羟基烟酰基〕乙酸乙酯，并于冰浴冷却下加入含15mg重氮甲烷的乙醚溶液，所得混合物于室温下反应30分钟。接着，于反应混合物中加入乙酸直至反应混合物中不起泡。减压蒸馏除去溶剂，并于所得结晶物中加2ml二异丙醚，然后，过滤收集结晶，得到80mg（产率77.0%）2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-甲氧基烟酰基〕乙酸乙酯。此化合物的物理性质与参考例16所得化合物相同。

参考例24

于4ml二氯甲烷中溶解400mg2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-羟基烟酰基〕乙酸乙酯，并于冰浴冷却下加入300mg  2，4，6-三甲基苯磺酰氯和150mg三乙胺，所得混合物于室温下反应2小时。接着，于此反应混合物中加入4ml二氯甲烷和4ml水、分出有机层，依次用4ml水和4ml饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，于所得结晶物中加2ml乙醚，然后，过滤收集结晶，得到520mg（产率85.8%）2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-（2，4，6-三甲基苯磺酰氧基）烟酰基〕乙酸乙酯。此化合物的物理性质与参考例17所得化合物相同。

以上面同样的方法，得到如下化合物：

02-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-甲磺酰氧基烟酰基〕乙酸乙酯

m.p.：98-99℃（苯重结晶）

IR（KB_r）cm^-1：ν_C＝01730

NMR（CDCl₃）δ>

1.27（3H，t，J＝7Hz），3.28（3H，s），3.93（2H，s），

4.23（2H，q，J＝7Hz），6.63-7.43（2H，m），

02-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-（2，4，6-三异丙基苯磺酰氧基〕烟酰基〕乙酸乙酯

此化合物的物理性质与参考例17所得化合物相同。

参考例25

于1.5ml  N，N-二甲基甲酰胺中溶解150mg  2-〔6-氯-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟烟酰基〕乙酸乙酯，并加入70mg苯硫酚和60mg三乙胺，所得混合物于室温下反应1小时。接着，于此反应混合物中加入20ml乙酸乙酯和10ml水，并以2N盐酸调节至pH2.0。分出有机层，依次用10ml水和10ml饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，并于所得结晶物中加5ml正己烷，然后，过滤收集结晶，得到170mg（产率94.6%）2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-苯硫基烟酰基〕乙酸乙酯。此化合物的物理性质与参考例17所得化合物相同。

参考例26

在1ml  N，N-二甲基甲酰胺中溶解100mg  2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-（2，4，6-三甲基苯磺酰氧基）烟酰基〕乙酸乙酯，然后，加17mg乙硫醇和28mg三乙胺，所得混合物于室温下反应4小时。接着，于此反应混合物中加3ml乙酸乙酯和3ml水，并以2N盐酸调节至pH1.0。分出有机层，依次用2ml水和2ml饱和氯化钠水溶液洗涤，并以无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，所得残余物经柱层析提纯〔WaKo硅胶C-200，洗脱剂∶苯-正己烷（体积比1∶2）〕得到50mg（产率67.4%）2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-6-乙硫基-5-氟烟酰基〕乙酸乙酯。此化合物的物理性质与实例19所得化合物相同。

以上述同样的方法，得到2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-苯硫基烟酰基〕乙酸乙酯。此化合物的物理性质与参考例17所得化合物相同。

参考例27

于5ml氯仿中溶解500mg  2-〔6-氯-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟烟酰基〕乙酸乙酯，并加入260mg  3-氨基吡咯烷二盐酸盐和500mg三乙胺，然后，所得混合物在回流下反应1.5小时。接着，将此反应混合物加到5ml氯仿和5ml水的混合物中，分出有机层，依次用5ml水和5ml饱和氯化钠水溶液洗涤，并以无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，并于所得结晶物中加2ml二异丙醚，然后，过滤收集结晶，得到480mg（产率84.7%）2-〔6-（3-氨基-1-吡咯烷基）-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟烟酰基〕乙酸乙酯，mp.140-142℃。

IR（KB_r）cm^-1：ν_C＝01730

NMR（DMSO-d₆）δ值：

1.22（3H，t，J＝7Hz），1.50-2.30（2H，m），

3.30-4.40（9H，m），6.80-7.60（2H，m），

7.81（1H，d，J＝14Hz），8.00-8.70（1H，m），

11.45（1H，bs）

参考例28

于1.5ml乙醇中溶解140mg无水哌嗪，并于所得溶液中分批加入150mg2-〔6-氯-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟烟酰基〕乙酸乙酯，所得混合物于室温下反应30分钟。接着，将此反应混合物加到5ml氯仿和5ml水的混合物中，分出有机层，依次用3ml水和3ml饱和氯化钠水溶液洗涤，并以无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，并所得结晶物中加2ml正己烷，然后，过滤收集结晶，得到70mg（产率41.2%）2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-（1-哌嗪基）烟酰基〕乙酸乙酯。

m.p.：121-123℃〔乙酸乙酯-正己烷（体积比为10∶1）重结晶〕

IR（KB_r）cm^-1：ν_C＝01745，1730（sh）

NMR（CDCl₃）δ值：

1.30（3H，t，J＝7Hz），2.76-3.10（4H，m）

3.55-4.00（6H，m），4.21（2H，q，J＝7Hz）

6.40-7.20（2H，m），7.47（1H，d，J＝14Hz）

7.75-8.35（1H，m），11.10（1H，bs）

参考例29

在1.5ml氯仿中悬浮50mg3-氨基吡咯烷二盐酸盐，并加入110mg三乙胺，所得混合物于室温下反应10分钟。然后，加入150mg2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-（2，4，6-三甲基苯磺酰氧基）烟酰基〕乙酸乙酯。所得混合物于室温下反应1.5小时。接着，加入5ml氯仿和5ml水，分出有机层，依次用5ml水和5ml饱和氯化钠水溶液洗涤，并以无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，所得结晶物中加入2ml二异丙醚，然后，过滤收集结晶，得到110mg（产率93.2%）2-〔6-（3-氨基-1-吡咯烷基）-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟烟酰基〕乙酸乙酯。此化合物的物理性质与参考例27所得化合物相同。

参考例30

在2ml二氯甲烷中溶解130mg无水哌嗪，在冰浴冷却下加入200mg2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-（2，4，6-三甲基苯磺酰氧基）烟酰基〕乙酸乙酯，然后，所得混合物于同样温度下反应40分钟，接着，于此反应混合物中加入10ml乙酸乙酯和10ml水，分出有机层，依次用2ml饱和碳酸氢钠水溶液和2ml饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，并于所得结晶物中加入1ml正己烷，然后，过滤收集结晶，得到110mg（产率69.9%）2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-（1-哌嗪基）烟酰基〕乙酸乙酯。此化合物的物理性质与参考例28所得化合物相同。

参考例31

于1ml氯仿中溶解100mg2-〔6-（3-氨基-1吡咯烷基）2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟烟酰基〕乙酸乙酯，并加入26mg乙酸酐，然后，所得混合物于室温下反应30分钟。接着，将此反应混合物加到1ml水和1ml氯仿的混合物中去，分出有机层，依次用1ml水和1ml饱和氯化钠水溶液洗涤，并以无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，所得结晶物中加入0.5ml二异丙醚，然后，过滤收集结晶，得到80mg（产率72.8%）2-〔6-（3-乙酰氨基-1-吡咯烷基）-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟烟酰基〕乙酸乙酯。此化合物的物理性质与参考例17所得化合物相同。

以上述相同的方法，得到2-〔6-（4-乙酰基-1-哌嗪基）-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟烟酰基〕乙酸乙酯。此化合物的物理性质与参考例17所得化合物相同。

参考例32

于58ml  N，N-二甲基甲酰胺中溶解5.80g2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-（2，4，6-三异丙基苯磺酰氧基）烟酰基〕乙酸乙酯，并加入1.24g苯硫酚和1.23g三乙胺，然后，所得混合物于室温下反应4小时。接着，于此反应混合物中加入400ml乙酸乙酯和200ml水，然后，以2N盐酸调节至pH2.0。分出有机层，依次用200ml水和200ml饱和氯化钠水溶液洗涤，并以无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，并于所得结晶物中加入50ml正己烷，过滤收集结晶，得到3.99g（产率95.6%）2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-苯硫基烟酰基〕乙酸乙酯。此化合物的物理性质与实例19所得化合物相同。

以上述相同的方法，得到2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-6-乙硫基-5-氟烟酰基〕乙酸乙酯。此化合物的物理性质与参考例17所得化合物相同。

参考例33

于10ml无水乙腈中悬浮1.00g  2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-羟基烟酰基〕乙酸乙酯，并于冰浴冷却下加入390mg三乙胺和670mg二乙基磷酰氯，然后，所得混合物于室温下反应1.5小时。于此反应混合物中加入50ml二氯甲烷和50ml水，分出有机层，水洗四次，每次50ml，以无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，于所得残余物中加入15ml正己烷，然后，过滤收集结晶，得到1.26g（产率91.0%）2-〔6-二乙氧基磷酰氧基-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟烟酰基〕乙酸乙酯，m.p.127-130℃。

m.p.：131.5-133℃（苯重结晶）

IR（KB_r）cm^-1：ν_C＝01740

NMR（CDCl₃）δ值：

1.30（3H，t，J＝7Hz），1.33（3H，t，J＝7Hz），

1.35（3H，t，J＝7Hz），3.95（2H，s），

4.15（2H，q，J＝7Hz），4.25（2H，q，J＝7Hz），

4.30（2H，q，J＝7Hz），6.65-7.35（2H，m），

7.96（1H，d，J＝9Hz），8.15-8.75（1H，m），

11.05（1H，bs）

以上述同样的方法，得到2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-6-二苯氧基磷酰氧基-5-氟烟酰基〕乙酸乙酯。

m.p.：85-86℃（乙醚重结晶）

IR（KBr）cm^-1：ν_C＝01740

NMR（CDCl₃）δ值：

1.25（3H，t，J＝7Hz），3.90（2H，s），

7.75-8.55（2H，m），11.07（1H，bs）

参考例34

于14ml二氯甲烷中溶解1.40g2-〔2-（2，4-氟苯氨基）-6-乙硫基-5-氟烟酰基〕乙酸乙酯，并在冰浴冷却下加入1.59g间氯过苯甲酸（纯度：80%），然后，所得混合物于室温下反应3小时。滤去沉淀，于所得滤液中加入10ml水，然后，以饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH7.5。分出有机层，依次用10ml水和10ml饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，并于所得残余物中加入10ml乙醚，然后，过滤收集沉淀出的结晶，得到1.28g（产率84.6%）2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-6-乙磺酰基-5-氟烟酰基〕乙酸乙酯，m.p.113-114.5℃。

m.p.：114-115℃（二异丙醚重结晶）

IR（KBr）cm^-1：νC＝01740

NMR（CDCl₃）δ值：

1.24（3H，t，J＝7Hz），1.27（3H，t，J＝7Hz），

3.27（2H，q，J＝7Hz），4.00（2H，s），

4.18（2H，q，J＝7Hz），6.55-7.10（2H，m），

以上述同样的方法，得到2-〔6-苯磺酰基-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟烟酰基〕乙酸乙酯。

m.p.：140-141℃（乙酸乙酯重结晶）

IR（KB_r）cm^-1：νC＝01740

NMR（CDCl₃）δ值：

1.27（3H，t，J＝7Hz），4.01（2H，s），

4.21（2H，q，J＝7Hz），6.40-7.00（2H，m），

参考例35

于20ml二氯甲烷中溶解2.0g  2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-苯硫基烟酰基〕乙酸乙酯，并于冰浴冷却下加入1.01g间氯过苯甲酸（纯度：80%）然后，所得混合物于同样温度下反应5小时。过滤除去沉淀，于所得滤液中加入20ml水，然后，以饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH7.5。分出有机层，以20ml水洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，所得残余物以柱层析提纯〔WaKo硅胶-C-200，洗脱剂∶苯-乙酸乙酯（体积比50∶1）〕，得到1.39g（产率67.1%）2-〔6-苯亚磺酰基-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟烟酰基〕乙酸乙酯，m.p.105-106.5℃。

m.p.：107-107.5℃（二异丙醚重结晶）

IR（KB_r）cm^-1：νC＝01730

NMR（CDCl₃）δ值：

1.25（3H，t，J＝7Hz），3.97（2H，s），

4.21（2H，q，J＝7Hz），6.60-8.00（8H，m），

8.30-8.85（1H，m），10.90（1H，bs）

以上述同样的方法，得到2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-6-乙亚磺酰基-5-氟烟酰基〕乙酸乙酯。

m.p.：115-116℃（二异丙醚重结晶）

IR（KBr）cm^-1：ν_C＝01735

NMR（CDCl₃）δ值：

1.29（3H，t，J＝7Hz），1.31（3H，t，J＝7Hz），

3.08（2H，q，J＝7Hz），4.03（2H，s），

4.23（2H，q，J＝7Hz），6.65-7.15（2H，m），

7.97（1H，d，J＝9Hz），8.40-9.00（1H，m），

10.88（1H，bs）

参考例36

于10ml无水乙腈中悬浮1.05g2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-羟基烟酰基〕乙酸乙酯，并于冰浴冷却下加入450mg三乙胺和1.22g二苯基磷酰叠氮。然后，所得混合物于室温下反应4小时。于此反应混合物中加入50ml乙酸乙酯和50ml水，分出有机层，以无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，所得残余物以柱层析提纯〔WaKo硅胶C-200，洗脱剂∶苯〕，得到550mg（产率48.9%）2-〔6-叠氮基-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟烟酰基〕乙酸乙酯，m.p.130-131℃。

m.p.：130.5-131.5℃（苯重结晶）

IR（KB_r）cm^-1：νN₃2130，νc＝01750

NMR（CDCl₃）δ值：

1.29（3H，t，J＝7Hz），3.92（2H，s），

4.25（2H，q，J＝7Hz），6.60-8.45（4H，m），

10.94（1H，bs）

参考例37

于2ml苯中悬浮200mg2-〔6-（3-乙酰氨基-1-吡咯烷基）-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟烟酰基〕乙酸乙酯。并加入100mgN，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇，然后，所得混合物在回流下反应7小时。接着，过滤收集沉淀出的结晶，以2ml乙醚洗涤得到180mg（产率88.1%）7-（3-乙酰氨基-1-吡咯烷基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，m.p.233-236℃。

m.p.：234-236℃〔丙酮-甲醇（体积比1∶1）重结晶〕

NMR（CDCl₃）δ值：

6.78-7.70（4H，m），8.10（1H，d，J＝8Hz），

8.31（1H，s）

以上述同样的方法，得到7-（4-乙酰基-1-哌嗪基）-1-（2，4-二氧苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯。

产率：84.2%。

m.p.：219-220℃（丙酮重结晶）

参考例38

于2ml苯中悬浮200mg2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-羟基烟酰基〕乙酸乙酯，并加入87mgN，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇，然后，所得混合物于回流下反应10小时。过滤收集沉淀出的结晶。于所得结晶中加入0.5ml甲醇和1ml水，并以2N盐酸调节至pH1.0，然后，过滤收集沉淀出的结晶，得到80mg（产率38.9%）1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-7-羟基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，m.p.243-248℃。

m.p.：250-252℃〔丙酮-甲醇（体积比为1∶1）重结晶〕

IR（KBr）cm^-1：νc＝01720

NMR（TFA-d₁）δ值：

1.51（3H，t，J＝7Hz），4.70（2H，q，J＝7Hz），

7.00-8.10（3H，m），8.30（1H，d，J＝8Hz），

9.11（1H，s）

以上述同样的方法，得到6-氟-1-（4-氟苯基）-1，4-二氢-7-羟基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯。

m.p.：252-253℃〔丙酮-甲醇（体积比1∶1）重结晶〕

IR（KBr）cm^-1：ν_C＝01730（sh），1700

NMR（TFA-d₁）δ值：

1.50（3H，t，J＝7Hz），4.64（2H，q，J＝7Hz），

7.15-7.84（4H，m），8.20（1H，d，J＝9Hz），

9.02（1H，s）

参考例39

于4ml苯中悬浮200mg  2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-甲氧基烟酰基〕乙酸乙酯，并加入71mgN，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇，然后，所得混合物在回流下反应9小时。减压蒸馏除去溶剂，并于所得残余物中加入2ml乙醚，然后，过滤收集沉淀出的结晶，得到130mg（产率63.3%）1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-7-甲氧基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，m.p.190-192℃。

m.p.：193-194℃（乙酸乙酯重结晶）

IR（KB_r）cm^-1：ν_C＝01730

NMR（CDCl₃）δ值：

1.38（3H，t，J＝7Hz），3.78（3H，s），

4.39（2H，q，J＝7Hz），6.82-7.82（3H，m），

8.22（1H，d，J＝9Hz），8.46（1H，s）

以上述同样的方法，得到表6所列化合物。

参考例40

于3ml苯中溶解160mg2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-6-乙硫基-5-氟烟酰基〕乙酸乙酯，并加入72mgN，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇，然后，所得混合物于回流下反应2.5小时。减压蒸馏除去溶剂，所得残余物以柱层析提纯〔WaKo硅胶C-200，洗脱剂∶苯-乙酸乙酯（体积比10∶1）〕，得到115mg（产率70.1%）1-（2，4-二氟苯基）-7-乙硫基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，m.p：169.5-171℃。

m.p.：170-171℃（乙酸乙酯重结晶）

IR（KBr）cm^-1：ν_C＝01730

NMR（CDCl₃）δ>

1.08（3H，t，J＝7Hz），1.38（3H，t，J＝7Hz），

2.79（2H，q，J＝7Hz），4.38（2H，q，J＝7Hz），

6.88-7.83（3H，m），8.10（1H，d，J＝9Hz），

8.48（1H，s）

以上述同样的方法，得到1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-苯硫基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯。

m.p.：218.5-220℃〔丙酮-甲醇（体积比1∶1）重结晶）

IR（KBr）cm^-1）：ν_C＝01730，1700（sh）

NMR（CDCl₃）δ>

1.36（3H，t，J＝7Hz）4.33（2H，q，J＝7Hz），

8.33（1H，s）

参考例41

于4ml甲苯中悬浮200mg  2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-羟基烟酰基〕乙酸乙酯，并加入200mg  N，N-二甲基甲酰胺缩二新戊醇，然后，所得混合物于室温下反应4小时。过滤收集沉淀出的结晶，并于此结晶中加入5ml乙醇和5ml水，然后，以2N盐酸调节至pH1.0。过滤收集所得结晶，得到155mg（产率75.4%）1-（1，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-7-羟基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，m.p.244-248℃。此化合物的物理性质与参考例38所得化合物相同。

以上述同样的方法，得到6-氟-1-（4-氟苯基）-1，4-二氢-7-羟基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，产率72.8%。此化合物的物理性质与参考例38所得化合物相同。

参考例42

（1）于6ml二氯甲烷中溶解300mg  2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-（2，4，6-三甲基苯磺酰氧基）烟酰基〕乙酸乙酯，并加入135mg  N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇和115mg乙酸酐，然后，所得混合物于室温下反应30分钟。于此反应混合物中加入0.31ml  2N盐酸和3ml乙醇，并于室温下反应1小时，然后，加入6ml二氯甲烷和6ml水。分出有机层，以6ml饱和氯化钠水溶液洗涤，并以无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，并于所得结晶物中加入2ml二异丙醚，然后，过滤收集结晶，得到260mg（产率85.1%）1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（2，4，6-三甲基苯磺酰氧基）-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，m.p.170-173℃。此化合物的物理性质与参考例39所得化合物相同。

以上述同样的方法，得到表7所列化合物。

（2）重复上面（1）所述方法，但以表8所列的N，N-二取代甲酰胺的缩醛代替N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇，得到表8所列结果。

                          表8

参考例43

（1）于4ml甲苯中加入540mg（N，N-二甲基甲酰胺-硫酸二甲酯）配位化合物，并于0℃下加入85mg甲醇钠，然后，所得混合物于0-10℃反应1小时。接着，再于反应混合物中加入200mg2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-甲氧基烟酰基〕乙酸乙酯，所得混合物在回流下反应1.5小时。将此反应混合物加到8ml乙酸乙酯和8ml水的混合物中，分出有机层，以5ml饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，并于所得结晶物中加入1ml乙醚，然后，过滤收集结晶，得到170mg（产率82.8%）1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-7-甲氧基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯。此化合物的物理性质与参考例39所得化合物相同。

（2）重复上面（1）所述的方法，但是，以（N-甲酰基吡咯烷-硫酸二甲酯）配位化合物代替（N，N-二甲基甲酰胺-硫酸二甲酯）配位化合物，所得结果列于表9

                          表  9

参考例44

于6ml二氯甲烷中加入335mg（N，N-二甲基甲酰胺-硫酸二甲酯）配位化合物，并于0℃下加入65mg甲醇钠，然后，所得混合物于0-10℃反应1小时。接着，加入300mg  2-〔2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-（2，4，6-三甲基苯磺酰氧基）烟酰基〕乙酸乙酯和115mg乙酸酐。所得混合物于室温下反应2小时，并加入0.31ml2N盐酸和3ml乙醇，然后，所得混合物于室温下反应1.5小时。将此反应混合物加入6ml二氯甲烷和6ml水的混合物中，分出有机层，以6ml饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，并于所得结晶物中加入2ml二异丙醚，然后，过滤收集结晶，得到245mg（产率80.2%）1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（2，4，6-三甲基苯磺酰氧基）-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯。此化合物的物理性质与参考例39所得化合物相同。

参考例45

于4ml甲苯中悬浮200mg2-〔6-（3-氨基-1-吡咯烷基）-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟烟酰基〕乙酸乙酯，并加入170mgN，N-甲基甲酰胺缩二甲醇，然后，所得混合物于回流下反应7小时。接着，减压蒸馏除去溶剂，并于所得残余物中加1ml乙醚，然后，过滤收集结晶，得到195mg（产率84.5%）1-（2，4-二氟苯基）-7-（3-（N，N-二甲氨基亚甲亚氨基）-1-吡咯烷基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，m.p.136-138℃。乙醇中重结晶后，m.p.：137-139℃。

IR（KBr）cm^-1：ν_C＝01730，1690

NMR（CDCl₃）δ值：

1.38（3H，t，J＝7Hz），1.65-2.15（2H，m），

2.85（6H，s），3.10-3.95（5H，m），

4.34（2H，q，J＝7Hz），6.75-7.70（4H，m），

7.92（1H，d，J＝13Hz），8.30（1H，s）

参考例46

于4ml甲苯中加入245mg（N，N-二甲基甲酰胺-硫酸二甲酯）配位化合物，并于冰浴冷却下加入66mg甲醇钠，然后，所得混合物于室温下反应30分钟。接着，加入200mg2-〔6-（3-乙酰氨基-1-吡咯烷基）-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟烟酰基〕乙酸乙酯，所得混合物于回流下反应5小时。于此反应混合物中加入20ml氯仿和20ml水，分出有机层，以20ml饱和氯化钠水溶液洗涤，并以无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，所得残余物以柱层析〔WaKo硅胶C-200，洗脱剂∶氯仿-乙醇（体积比50∶1）〕提纯，得到190mg（产率84.9%）2-〔6-（3-乙酰氨基-1-吡咯烷基）-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟烟酰基〕-3-（N，N-二甲氨基）丙烯酸乙酯，m.p.184-186℃

IR（KB_r）cm^-1：νc＝01680，1635（sh）

NMR（CDCl₃）δ值：

2.91（6H，s），3.25-4.70（7H，m），6.45-7.10（2H，m），7.38（1H，d，J＝14Hz），7.53（1H，s），8.10-8.65（1H，m），11.62（1H，bs）

参考例47

于1ml二氧六环中溶解80mg2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-羟基烟酰基〕乙酸乙酯，46mg乙酸酐和50mg原甲酸乙酯，所得溶液于回流下反应7小时，然后，减压蒸馏除去溶剂。将所得残余物溶解于10ml甲醇和5ml水中，并以10%（重量）碳酸钠水溶液调节至pH8.5。所得混合物于室温下反应30分钟，并以2N盐酸将反应混合物调节至pH2.0，然后，加入20ml乙酸乙酯和10ml水。分出有机层，依次用15ml水和15ml饱和氯化钠水溶液洗涤，并以无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，于所得残余物中加入1ml乙醚，然后，过滤收集结晶，得到43mg（产率52.3%）1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-7-羟基-4-氧代-1.8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯。此化合物的物理性质与参考例38所得化合物相同。

参考例48

于1ml二氧六环中溶解100mg  2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-甲氧基烟酰基〕乙酸乙酯，55mg乙酸酐和60mg原甲酸乙酯，所得溶液于回流下反应7小时。接着，将此反应混合物加到3ml乙酸乙酯和3ml水的混合物中，分出有机层，依次用3ml水和3ml饱和氯化钠水溶液洗涤，并以无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，于所得结晶物中加1ml乙醚，然后，过滤收集结晶，得到45mg（产率43.8%）1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-7-甲氧基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯。此化合物的物理性质与参考例39所得化合物相同。

参考例49

（1）于冰浴冷却下在4ml  N，N-二甲基甲酰胺中滴加250mg磷酰氯，并加入200mg  2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-甲氧基烟酰基〕乙酸乙酯，然后，于同样温度下搅拌10分钟。所得混合物于50-60℃反应3.5小时。将此反应混合物倾倒于50ml冰水中，并加入20ml氯仿，然后，分出有机层，以20ml水洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，并于所得残余物中加入5ml乙醚，然后，过滤收集结晶，得到150mg（产率72.2%）7-氯-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，mp.217-220℃。以丙酮-甲醇（体积比1∶1）重结晶后m.p.为219-221℃。

元素分析C₁₇H₁₀N₂O₃ClF₃

计算值（%）：C，53.35;H，2.63;N，7.32

实测值（%）：C，53.61;H，2.47;N，6.96

（2）重复上述（1）的方法，原料化合物如表10所示，得到表10所列主题化合物。

表10所列主题化合物的物理性质与上面（1）所得化合物相同。

（3）重复上面（1）的方法，由2-〔2-（4-氟苯氨基）-5-氟-6-羟基烟酰基〕乙酸乙酯得到7-氯-1-（4-氟苯基）-6-氯-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，产率74.9%。

m.p.：230-232℃（丙酮重结晶）

IR（KBr）cm^-1：ν_C＝01730，1700

NMR（CDCl₃）δ值：

1.38（3H，t，J＝7Hz），4.34（2H，q，J＝7Hz），

6.90-7.60（4H，m），8.37（1H，d，J＝7Hz），

8.53（1H，s）

元素分析C₁₇H₁₁N₂O₃ClF₂

计算值（%）：C，55.98;H，3.04;N，7.68

实测值（%）：C，56.09;H，2.92;N，7.68

（4）重复上面（1）的方法，但是以表11所列化物代替磷酰氯，得到表11所列结果。

表  11

每一情形所得主题化合物的物理性质与上面（1）所得化合物相同。

参考例50

（1）在2ml  1，2-二氯乙烷中溶解130mg  N，N-二甲基甲酰胺，并于冰浴冷却下滴加入270mg磷酰氯，然后，所得混合物于同样温度下反应10分钟。接着，将200mg  2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-甲氧基烟酰基〕乙酸乙酯加入此反应混合物，所得混合物于回流下反应4.5小时。将此反应混合物倾入30ml水中，并加入30ml氯仿。分出有机层，依次用20ml水和20ml饱和氯化钠水溶液洗涤，并以无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，所得残余物以柱层析〔WaKo硅胶C-200，洗脱剂∶苯-乙酸乙酯（体积比10∶1）〕提纯，得到130mg（产率62.6%）7-氯-1（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯。此化合物的物理性质与实例51所得化合物相同。

（2）重复上面（1）同样的方法，但以160ml  N-甲酰基吡咯烷代替N，N-二甲基甲酰胺，得到135mg（产率65.0%）7-氯-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯。此化合物的物理性质与参考例49所得化合物相同。

参考例51

在4ml乙醇中悬浮200mg  2-〔6-（3-乙酰氨基-1-吡咯烷基）-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟烟酰基〕-3-（N，N-二甲氨基）丙烯酸乙酯，并加入0.4ml  1N盐酸，然后，所得混合物于室温下反应5分钟。接着，于此反应混合物中加入10ml氯仿和10ml水，分出有机层，依次用10ml水和10ml饱和氯化钠水溶液洗涤，并以无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，并于所得结晶物中加入4ml乙醚，然后，过滤收集结晶，得到180mg（产率98.6%）7-（3-乙酰氨基-1-吡咯烷基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯。此化合物的物理性质与参考例37所得化合物相同。

参考例52

于4ml乙醇中悬浮200mg  2-〔6-（3-乙酰氨基-1-吡咯烷基）-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟烟酰基〕-3-（N，N-二甲氨基）丙烯酸乙酯，并加入4ml  6N盐酸，然后，所得混合物于回流下反应3.5小时。接着，减压蒸馏除去溶剂，并于所得结晶物中加入2ml乙醇，然后，过滤收集结晶，得到145mg（产率85.4%）7-（3-氨基-1-吡咯烷基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸盐酸盐。

m.p.：247-250℃（分解）〔浓盐酸-乙醇（体积比1∶3）重结晶〕

IR（KB_r）cm^-1：ν_C＝01730

NMR（TFA-d₁）δ值：

2.23-2.95（2H，m），3.38-4.83（5H，m），

6.95-7.90（3H，m），8.22（1H，d，J＝11Hz），

9.18（1H，s）

参考例53

于20mlN，N-二甲基甲酰胺中溶解1.00g  1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-7-羟基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，并于室温下加入570mg碳酸钾和520mg硫酸二甲酯，然后，所得混合物于同样温度下反应4小时。于此反应混合物中加入50ml水和50ml乙酸乙酯，分出有机层，依次用100ml水和20ml饱和氯化钠水溶液洗涤，并以无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，于所得结晶物中加入5ml乙醚，然后，过滤收集结晶，得到950mg（产率91.5%）1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-7-甲氧基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯。此化合物的物理性质与参考例39所得化合物相同。

参考例54

于30ml二氯甲烷中悬浮3.00g1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-7-羟基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，并于冰浴冷却下加入1.02g三乙胺和2.20g邻-硝基苯磺酰氯，然后，所得混合物于同样温度下反应30分钟并于室温下反应6小时。以水洗涤此反应混合物三次，每次用50ml水，然后，以无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，并于所得残余物中加入6ml乙酸乙酯和12ml乙醚的混合物，然后，过滤收集沉淀出的结晶，得到4.40g（产率97.2%）1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-7-（2-硝基苯磺酰氧基）-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，m.p.157-160℃。

m.p.：162-163℃〔丙酮-正己烷（体积比10∶1）重结晶〕

IR（KB_r）cm^-1：νC＝01730，1700（sh）

NMR（DMSO-d₆）δ值：

1.30（3H，t，J＝7Hz），4.24（2H，q，J＝7Hz），

7.03-8.26（7H，m），8.64（1H，d，J＝9Hz），

8.72（1H，s）

以上述同样的方法，得到表12所列化合物。

参考例55

于5ml无水乙腈中悬浮500mg  1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-7-羟基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，并在冰浴冷却下加入150mg三乙胺和410mg二苯基磷酰氯，然后，所得混合物于室温下反应2小时。于此反应混合物中加25ml二氯甲烷和25ml水，分出有机层，依次用水洗两次，每次20ml，并以20ml饱和氯化钠水溶液洗涤，然后，以无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，并于所得残余物中加15ml乙醚，然后，过滤收集沉淀出的结晶，得到700mg（产率85.5%）1-（2，4-二氟苯基）-7-（二苯氧基膦酰氧基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，m.p.144-147℃。此化合物的物理性质与参考例42所得化合物一样。

以上面同样的方法，得到7-（二乙氧基膦酰氧基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，此化合物的物理性质与参考例42所得化合物一样。

参考例56

于5ml吡啶中悬浮500mg1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-7-羟基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，并加入770mg二苯基磷酰叠氮，然后，所得混合物于80℃反应4小时。减压蒸馏除去溶剂，于所得残余物中加入10ml乙酸乙酯和10ml水，然后，以6N盐酸将所得混合物调节至pH2.0。分出有机层，依次用5ml饱和碳酸氢钠水溶液和5ml水洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，于所得残余物中加入5ml乙醚，然后过滤收集沉淀出的结晶，得到440mg（产率82.3%）7-叠氮基-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，m.p.176-177.5℃。此化合物的物理性质与参考例42所得化合物一样。

参考例57

于10ml二氯甲烷中溶解1.00g1-（2，4-二氟苯基）-7-乙硫基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，并加入580mg间-氯过苯甲酸（纯度：80%），然后，所得混合物于冰浴冷却下反应5小时。滤除沉淀，于所得滤液中加入10ml水，然后，以饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH7.5。分出有机层，以10ml水洗涤，以无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，以柱层析〔WaKo硅胶C-200，洗脱剂∶甲苯-乙酸乙酯（体积比为10∶1）提纯，得到810mg（产率77.9%）1-（2，4-二氟苯基）-7-乙亚磺酰基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，m.p.150-151℃。此化合物的物理性质与实例44所得化合物一样。

以上面同样的方法，得到7-苯亚磺酰基-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯。此化合物的物理性质与参考例42所得化合物一样。

参考例58

于15ml二氯甲烷中溶解1.00g  1-（2，4-二氟苯基）-7-乙硫基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，并加入1.06g间-氯过苯甲酸（纯度：80%），然后，所得混合物在冰浴冷却下反应30分钟，室温下反应4小时。过滤除去沉淀，于所得滤液中加入10ml水，然后，以饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH7.5。分出有机层，依次用10ml水和10ml饱和氯化钠水溶液洗涤，并以无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，于所得残余物中加10ml乙醚，然后，过滤收集沉淀出的结晶，得到940mg（产率87.2%）1-（2，4-二氟苯基-7-乙磺酰基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，m.p.215-217℃。此化合物的物理性质与参考例42所得化合物一样。

以上面同样的方法，得到7-苯磺酰基-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，此化合物的物理性质与参考例42所得化合物一样。

参考例59

于8.0ml二氧六环中悬浮800mg  7-苯磺酰基-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，并加入4.9ml  1N盐酸，然后，所得混合物于回流下反应4小时。减压蒸馏除去溶剂，所得残余物经柱层析〔WaKo硅胶C-200，洗脱剂∶苯-乙酸乙酯（体积比10∶1）提纯，得到560mg（产率74.3%）7-苯磺酰基-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，m.p.252-258℃。

m.p.：259-263℃（二氧六环重结晶）

IR（KBr）cm^-1：ν_C＝01730

NMR（DMSO-d₆）δ>

7.05-7.85（8H，m），8.85（1H，d，J＝9Hz），

8.98（1H，s）

参考例60

于2.5ml磷酰氯中悬浮500mg  1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-7-甲氧基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，所得悬浮液于回流下反应1.5小时，减压蒸馏除去溶剂，所得结晶物以10ml乙醚洗涤，得到430mg（产率85.0%）7-氯-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，m.p.216-219℃。此化合物的物理性质与参考例49所得化合物一样。

参考例61

于10ml浓盐酸中悬浮500mg  7-氯-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，所得悬浮液于回流下反应1小时。反应混合物以10ml水稀释，过滤沉淀出的结晶，以2ml水洗涤，得到450mg（产率97.1%）7-氯-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，m.p.238-242℃。

m.p.：242-243.5℃（氯仿-乙醇（体积比2∶1）重结晶〕

参考例62

于5ml乙醇中悬浮150mg  3-氨基吡咯烷二盐酸盐，并加入310mg三乙胺得到一种溶液。然后，加入500mg  1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（2，4，6-三异丙基苯磺酰氧基）-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，所得混合物于室温下反应2小时。然后，于此反应混合物中加入6ml水，过滤出沉淀出的结晶，以5ml水洗涤，得到330mg（产率96.3%）7-（3-氨基-1-吡咯烷基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，m.p.200-202℃。

m.p.：206-209℃〔乙酸乙酯-乙醇（体积比1∶1）重结晶〕

NMR（TFA-d₁）δ值：

1.48（3H，t，J＝7Hz），2.19-2.86（2H，m），

3.33-4.90（7H，m），6.89-7.85（3H，m），

8.18（1H，d₁J＝11Hz），9.04（1H，s）

以上述相同的方法，得到表13所列化合物。

                        表  13

参考例63

270毫克无水哌嗪溶解于4毫升二氯甲烷中，于此溶液中加入400毫克1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7（2，4，6-三异丙基苯磺酰氧基）-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，将此混合液置冰浴中反应1小时。于此混合液中加20毫升乙酸乙酯和10毫升水。分离有机层，依次用10毫升饱和碳酸氢钠水溶液和10毫升饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。于得到的结晶中加入5毫升乙醚，过滤，得到1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯结晶250毫克（产率：91.2%）。熔点：208-211℃。

熔点：220-223℃〔在丙酮-甲醇（1∶1体积）中重结晶〕

NMR（TFA-d₁）δ值：

1.50（3H，t，J＝7Hz），3.39-3.93（4H，m），

3.93-4.44（4H，m），4.66（2H，q，J＝7Hz），

6.89-7.82（3H，m），8.32（1H，d，J＝12Hz），

9.14（1H，s）

用上述相同的方法，所得的产物在表14中列出：

                        表  14

                        表14（续）

参考例64

（1）64毫克3-氨基吡咯烷二盐酸盐悬浮于2毫升乙醇中，于此悬浮液中加入130毫克三乙胺。然后，在此溶液中加入200毫克1-（2，4-二氟苯基）-7-二苯氧磷酰氧基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯。此混合物于室温反应1小时。然后，加3毫升水，收集沉淀出的结晶。用3毫升水洗涤结晶，得到7-（3-氨基-1-吡咯烷基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯的结晶110毫克（产率：75.9%）。此化合物的物理性质与参考例62所得化合物相同。

（2）除用170毫克7-二乙氧基磷酰氧基-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯代替1-（2，4-二氟苯基）-7-二苯氧基磷酰氧基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，其它操作步骤同（1）同。得到7-（3-氨基-1-吡咯烷基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氯杂萘-3-羧酸乙酯的结晶105毫克（产率71.5%）此化合物的物理性质与参考例62所得化合物相同。

参考例65

4.5毫升乙醇与4.5毫升N，N-二甲基甲酰胺混合后，加入400毫克无水哌嗪，于此溶液中加入450毫克7-叠氮基-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，此混合液在80℃反应1小时。减压蒸馏除去溶剂。于所得残留物中加30毫升乙酸乙酯和30毫升水。而后用2N盐酸将溶液pH调至1.0。分离水层，在水层中加15毫升氯仿。再用1N氢氧化钠水溶液将此溶液pH调至8.5。分离有机层，依次用10毫升水和10毫升饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，于所得残留物中加5毫升乙醚，过滤出沉淀的结晶，得到1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯的结晶420毫克（产率：84.0%）。此化合物的物理性质与参考例63所得化合物相同。

参考例66

将400毫克1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-苯硫基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯和380毫克无水哌嗪悬浮于12毫升N，N-二甲基甲酰胺之中，此悬浮液于95-100℃反应6小时。然后，减压蒸馏除去溶剂。于残留物中加入10毫升乙酸乙酯和30毫升水，而后用6N盐酸将此溶液pH调至0.5。分离水层，加入30毫升乙酸乙酯，再用10%（重量）碳酸钾水溶液将此溶液pH调至9.0。分离有机层，用2次20毫升乙酸乙酯萃取水层。萃取液与有机层合并。合并液用20毫升饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。于所得结晶中加5毫升乙醚，过滤，得到1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7（1-哌嗪基）-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯的结晶230毫克（产率：60.7%）。此化合物的物理性质与参考例63所得的化合物相同。

参考例67

（1）120毫克3-氨基吡咯烷二盐酸盐悬浮于3毫升乙酸中，加入250毫克三乙胺，然后再加300毫克7-苯亚磺酰基-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯。此混合液在室温反应3小时，而后加入10毫升乙醚，过滤出结晶，用12毫升水洗涤结晶，得到7-（3-氨基-1-吡咯烷基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯的结晶230毫克（产率83.8%）。此化合物的物理性质与参考例62所得化合物相同。

（2）除用270毫克1-（2，4-二氟苯基）-7-乙亚磺酰基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯代替-7-苯亚磺酰基-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯外，其它操作步骤同（1），得到7-（3-氨基-1-吡咯烷基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯的结晶230毫克（产率：83.6%）。此化合物的物理性质与参考例62所得的化合物相同。

参考例68

（1）120毫克3-氨基吡咯烷二盐酸盐悬浮于3毫升乙醇中，加入250毫克三乙胺，然后再加300毫克7-苯磺酰基-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，所得混合液在45～50℃反应4小时。于此反应混合物中加入10毫升乙醚，过滤，用12毫升水洗涤结晶，得到7-（3-氨基-1-吡咯烷基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯的结晶230毫克（产率：86.6%）。此化合物的物理性质与参考例62所得化合物相同。

（2）除用270毫克1-（2，4-二氟苯基）-7-乙磺酰基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯代替7-苯磺酰基-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯外，其它操作步骤同（1），得到7-（3-氨基-1-吡咯烷基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯的结晶225毫克（产率：84.9%）。此化合物的物理性质与实例64所得化合物相同。

参考例69

70毫克N-乙酰基哌嗪单盐酸盐悬浮于2毫升二氯甲烷中，加入80毫克三乙胺，然后再加200毫克1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7（2，4，6-三异丙基苯磺酰氧基）-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，此混合液于室温反应2小时。于此反应混合物中加入8毫升二氯甲烷和10毫升水，分离有机层依次用10毫升水和10毫升饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，于所得残留物中加入5毫升乙醚，过滤，得到7-（4-乙酰基-1-哌嗪基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯的结晶140毫克（产率：93.1%），熔点：217-219℃。此化合物的物理性质与参考例37所得的化合物相同。

参考例70

1.00克7-（3-氨基-1-吡咯烷基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯悬浮于6毫升6N盐酸中，此悬浮液回流反应2小时。然后，加6毫升水，过滤用2毫升水洗涤结晶，得到7-（3-氨基-1-吡咯烷基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸盐酸盐的结晶920毫克（产率：90.2%），熔点：247-250℃（分解）。此化合物的物理性质与参考例52所得的化合物相同。

用上述相同的方法，可得到：7-（3-氨基-1-吡咯烷基）-6-氟-1-（4-氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸盐酸盐。

熔点：210-217℃（分解）

NMR（TFA-d₁）δ值：

2.20-2.85（2H，m），3.48-4.98（5H，m），

7.07-7.78（4H，m），8.18（1H，d，J＝11Hz），

9.18（1H，s）

参考例71

200毫克1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-1，4-二氮杂萘-3-羧酸乙酯悬浮于1.2毫升6N盐酸中，此悬浮液回流反应2小时。然后，加2毫升水，过滤，用1毫升水洗涤结晶，得到1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-1，8-二氮杂萘-3-羧酸盐酸盐的结晶190毫克（产率：93.2%），熔点：249-252℃（分解）

熔点：249-252℃（分解）〔（在浓盐酸-甲醇（1∶2体积）中重结晶〕。

NMR（TFA-d₁）δ值：

3.33-3.92（4H，m），3.92-4.50（4H，m），

6.90-7.90（3H，m），8.30（1H，d，J＝12Hz），

9.18（1H，s）

参考例72

100毫克1-（2，4-二氟苯基）-7-〔3-（N，N-二甲氨基亚甲亚氨基）-1-吡咯烷基〕-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯悬浮于1毫升6N盐酸中，此悬浮液回流反应2小时。然后，减压蒸馏除去溶剂，于所得结晶物中加1毫升乙醇，过滤，得到7-（3-氨基-1-吡咯烷基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸盐酸盐的结晶85毫克（产率：94.0%）。此化合物的物理性质与参考例52所得的化合物相同。

参考例73

500毫克7-（3-乙酰氨基-1-吡咯烷基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯溶解于5毫升6N盐酸中，所得溶液回流反应4小时，然后，过滤，用1毫升水洗涤结晶，得到7-（3-氨基-1-吡咯烷基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸盐酸盐的结晶390毫克（产率：84.0%），熔点：247-250℃（分解）。此化合物的物理性质与参考例52所得化合物相同。

参考例74

除反应时间改成2小时外，其它操作步骤同实例75，得到1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-7-（1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸盐酸盐（产率：91.5%）。此化合物的物理性质与参考例71所得化合物相同。