作为谷氨酸受体拮抗剂的取代的喹喔啉2,3－二酮衍生物的氨基酸衍生物

发明背景

本发明涉及新的谷氨酸受体拮抗剂，它们是5，6，7，8-取代的喹喔啉2，3-二酮型的新化合物。该稠环系统的a或b位被氨基酸衍生物取代。该化合物是作用于谷氨酸受体的兴奋性氨基酸受体拮抗剂，包括N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体和非NMDA受体如α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体和红藻氨酸(kainate)受体或二者之一。本发明还涉及将这些喹喔啉-2，3-二酮作为神经保护剂用于治疗由各种现象如血栓栓塞性或出血性中风，大脑血管痉挛，低血糖，心动停止，癫痫持续状态，产期窒息，缺氧(如由于溺水引起)，肺外科手术和大脑损伤等引起的大脑局部缺血或脑梗塞，也可用于治疗慢性神经变性的疾病如早老性痴呆，帕金森神经机能障碍和亨廷顿舞蹈病，并可用作抗惊厥药。本发明化合物也可用于治疗精神分裂症，癫痫，焦虑，疼痛和药瘾。由神经递质引起的过度兴奋可能导致神经元的变性和死亡。人们相信这种变性是通过兴奋性氨基酸(EAA)谷氨酸和天冬氨酸对N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体和红藻氨酸受体的兴奋毒性作用来部分介导的。AMPA/红藻氨酸受体可共同称之为非NMDA受体。这种兴奋毒性作用被认为引起脑血管疾病如由各种症状如血栓栓塞性或出血性中风，大脑血管痉挛，低血糖，心动停止，癫痫持续状态，产期窒息，缺氧(如由于溺水引起)，肺外科手术和大脑损伤等引起的大脑局部缺血或脑梗塞，以及山黧豆中毒，早老性痴呆，帕金森病和亨廷顿舞蹈病等中的神经元损失。

现已公开了几种喹喔啉二酮衍生物作为谷氨酸(EAA)受体拮抗剂。例如，在兴奋性氨基酸受体拮抗剂中被认为可治疗疾病的是阻断AMPA受体的那些(Bigge C.F.和Malone T.C.，Curr.Opin.Ther.Pat.，1993：951；Rogawski M.A.，TiPS，1993；14：325)。在大脑整体缺血(LiH.和Buchan A.M.，脑血流与代谢杂志(J.Cerebr.Blood Flow Metab.)，1993；13：933；Nellgard B.和Wieloch T.，脑血流与代谢杂志，1992；12：2)和病灶性大脑局部缺血(Bullock R.，Graham D.I.，Swanson S.，McCulloch J.，脑血流与代谢杂志，1994；14：466；XueD.，Huang Z.G.，Barnes K.，Lesiuk H.J.，Smith K.E.，Buchan A.M.，脑血流与代谢杂志，1994；14：251)的几种模型中，AMPA受体拮抗剂防止了神经元损伤。AMPA拮抗剂在痛觉缺失(Xu X.-J.，HaoJ.-X.，Seiger A.，Wiesenfeld-Hallin Z.，药理学与实验治疗学杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)，1993；267：140)和癫痫(Namba T.，Morimoto K.，Sato K.，Yamada N.，Kuroda S.，脑研究(Brain Res.)，1994；638：36；Brown S.E.，McCulloch J.，脑研究，1994；641：10；Yamaguchi S.I.，Donevan S.D.，Rogawski M.A.，癫痫研究(Epilepsy Res.)，1993；15：179；Smith S.E.，Durmuller N.，Meldrum B.S.，欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol.)，1991；201：179)的模型中也有效。AMPA受体拮抗剂还在慢性神经变性的疾病如帕金森神经机能障碍中有产生疗效的希望(Klockgether T.，Turski L.，HonoréT.，Zhang Z.，Gash D.M.，Kurlan R.，Greenamyre J.T.，神经病学纪事(Ann.Neurol.)，1993；34(4)：585-593)。

阻断NMDA受体的兴奋性氨基酸受体拮抗剂也可用于治疗疾病。NMDA受体与兴奋毒性的现象密切相关，这可以是几种神经系统失调的后果的关键性的决定因素。已知与NMDA受体的阻断相关的疾病包括急性大脑局部缺血(例如中风或大脑损伤)，肌肉痉挛，惊厥性疾病，神经病疼痛，和焦虑。这也可以是慢性神经变性疾病中的重要偶然因素，如帕金森病(Klockgether T.，Turski L.，神经病学纪事，1993；34：585-593)，与人体免疫缺陷病毒(HIV)相关的神经元损伤，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，早老性痴呆(Francis P.T.，Sims N.R.，Procter A.W.，Bowen D.M.，神经化学杂志(J.Neurochem.)，1993；60(5)：1589-1604)，以及亨廷顿舞蹈病。(参见：Lipton S.，TINS，1993；16(12)：527-532；Lipton S.A.，Rosenberg P.A.，新英格兰医学杂志(New Eng.J.Med.)，1994；330(9)：613-622；和Bigge C.F.，生化药理学(Biochem.Pharmacol.)，1993；45：1547-1561及其中所引用的文献。)NMDA受体拮抗剂也可用于预防对鸦片止痛法的耐药性或帮助控制从上瘾药物脱瘾的症状(欧洲专利申请488,959A)。

未决美国申请序列号08/124,770公开了下式代表的谷氨酸受体拮抗剂喹喔啉二酮衍生物：其中A为具有氮原子的5-7元环，可被氢、烷基或CH₂CH₂OH取代。该申请没有公开或提示具有本发明的氨基作为取代基的化合物，或制备其的必要的方法。

未决美国申请序列号08/404,400中公开了谷氨酸受体拮抗剂，为下式的喹喔啉二酮或其药学上可接受的盐：其中R¹为氢，烷基，或烷基芳基；

X和Y各自独立地为氢，卤素，硝基，氰基，三氟甲基，COOH，CONR⁴R⁵，SO₂CF₃，SO₂R⁴，SONR⁴R⁵，烷基，链烯基，(CH₂)_zCONR⁴R⁵，(CH₂)_zCOOR⁴，或NHCOR⁴，其中R⁴和R⁵各自独立地为氢，1-6个碳原子的烷基，环烷基，或烷基芳基，z为0-4的整数；

R²为烷基COOR³，烷基胺，烷基quanidine，芳基，烷基芳基，CO烷基，CO烷基芳基，CONR³烷基，CONR³芳基，CONR³烷基芳基，CSNR³烷基，CSNR³烷基芳基或通过酰胺键相连的普通氨基酸基团，其中R³为氢，烷基，或烷基芳基；和

m和n各自独立地为0，1或2，条件是m+n＞1。

该申请没有公开或提示本发明的在a或b位被胺取代的化合物，也未公开其制备方法。

JP06228112-A公开了谷氨酸受体拮抗剂，为下式的喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮衍生物：其中R¹为H，NO₂或CF₃；环A为可包含硫或氧的含氮的饱和杂环基；R²为H，OH，低级烷氧基，COOH，低级烷氧羰基，NH₂，或低级烷氧羰基-氨基。该文献没有公开或提示必须通过亚烷基连接到喹喔啉二酮稠环系统的本发明化合物。

WO93/08188包含作为谷氨酸受体的有用或选择性拮抗剂的下式的三环喹喔啉二酮：

欧洲专利申请0627434包含下式I的三环喹喔啉二酮，它是NMDA受体的甘氨酸结合部位的选择性拮抗剂：

其中X代表氢，烷基，卤素，氰基，三氟甲基，或硝基；

R¹代表氢，烷基，环烷基，或环烷基烷基；

G代表-CONR²-或-NR²CO-，其中R²为氢或烷基；

J代表酸基或可在体内转换成酸基的基团；

E代表碱基或可在体内转换成碱基的基团；

Y代表单键，亚烷基，亚链烯基，取代的亚烷基，或Y¹-Q-Y²，其中Y¹为单键或亚烷基，Y²为亚烷基，Q为选自氧或硫的杂原子；和

Z代表亚烷基。

WO94/26747公开了在脑血管疾病的治疗中有用的下式I化合物：

其中R¹为氢，烷基或苄基；

X为O或NOR²，其中R²为氢，烷基或苄基；

Y为N-R⁴，其中R⁴为氢，OH，或烷基；

n为0或1；

R⁶为苯基，萘基，噻吩基，吡啶基，所有这些基团都可被选自卤素，CF₃，NO₂，氨基，烷基，烷氧基和苯基的取代基取代1次或多次；

A为在a和b位与苯并环稠合的5-7元环。

本发明的化合物不同于现有技术，它们提供了具有更高溶解度的异面化合物，因此具有更好的穿透血脑屏障的能力。这在药学上有重要意义。

本发明的目的是提供作为拮抗剂的、在a或b位有胺的新的喹喔啉二酮。

发明概述

本发明涉及式I代表的化合物或其药学上可接受的盐：

其中R，R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，和n如下所描述。

本发明还涉及含有有效量的可用于治疗与谷氨酸受体(例如α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体和红藻氨酸受体)的阻断有关的脑血管疾病的式I定义的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。与这种治疗相关的疾病的实例包括由大脑损伤，中风，低血糖，心脏病，和外科手术引起的大脑局部缺血；焦虑和精神分裂症；以及慢性神经变性的疾病如亨廷顿舞蹈病，ALS，帕金森神经机能障碍，和早老性痴呆。本发明的药物组合物也可用作止痛药或癫痫的治疗药。

本发明还涉及与谷氨酸受体NMDA的拮抗作用相关的脑血管疾病的治疗方法，是通过给予单位剂型的上述式I化合物来实现的。

本发明的另一个目的是提供与人类的谷氨酸或天冬氨酸受体的拮抗作用相关的疾病的治疗方法，是通过给予药学上有效量的本发明的2，3-喹喔啉二酮来实现的。

本发明的又一个目的是提供2，3-喹喔啉二酮的新的制备方法。

本发明的再一个目的涉及在本发明的2，3-喹喔啉二酮的制备中有用的新的中间体。

发明详述

本发明的取代的喹喔啉-2，3-二酮是式I代表的那些或其药学上可接受的盐：

其中R为氨基酸衍生物；

n为1-4的整数；

R₁为氢，烷基，芳烷基，羧基烷基，偶磷烷基，或膦酰烷基；

R₂为氢，羟基，或氨基；

R₃和R₄各自独立地为氢，烷基，环烷基，链烯基，卤素，卤代烷基，硝基，氰基，SO₂CF₃，C(O)R₆，其中R₆为羟基、烷氧基、、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基，CH₂SO₂R₆，(CH₂)_mCO₂R₉，其中R₉为氢、烷基、芳烷基或环烷基，(CH₂)_mCONR₇R₈，(CH₂)_mSO₂NR₇R₈，或NHCOR₆，其中m为0-4的整数，R₇和R₈各自独立地为氢、烷基、环烷基、卤代烷基、或芳烷基，

R₅为氢，烷基，链烯基，炔基，环烷基，卤素，卤代烷基，芳基，杂芳烷基，芳烷基，杂芳基，硝基，氰基，三氟甲基磺酰基，C(O)R₆，(CH₂)_mCO₂R₉，(CH₂)_mCONR₇R₈，SONR₇R₈，或NHCOR₆，其中m如上定义，R₇和R₈各自独立地为氢、烷基、环烷基、或芳烷基；和

R₅也可位于环的b位而R-(CH₂)_n-位于a位。

优选的化合物是式I化合物，其中：R为其中R₁₁为氢，烷基或芳烷基，R₁₂为下式的氨基酸其中p为1-5的整数，R₁₇和R₁₈各自独立地在-(C)_p-中的任何一个碳原子上，其中R₁₆为羟基，烷氧基，NR₁₉R₂₀，其中R₁₉和R₂₀各自独立地为氢，烷基，环烷基或芳烷基，R₁₇和R₁₈各自独立地选自：氢，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳烷基，杂芳烷基，羧基烷基，氨基烷基，硫代烷基，或羟烷基；

R₁为氢，烷基，芳烷基，羧基烷基，偶磷烷基，或膦酰烷基；

R₂为氢，羟基，或氨基；

R₃和R₄各自独立地为氢，烷基，环烷基，链烯基，卤素，卤代烷基，硝基，氰基，SO₂CF₃，C(O)R₆，CH₂SO₂R₆，(CH₂)_nCO₂R₉，(CH₂)_nCONR₇R₈，(CH₂)_nSO₂NR₇R₈，或NHCOR₆，其中n为0-4的整数，R₆定义如上，R₇和R₈各自独立地选自氢、烷基、环烷基、或芳烷基；和

R₅为氢，烷基，链烯基，炔基，环烷基，卤素，卤代烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，硝基，氰基，SO₂CF₃，C(O)R₆，其中R₆为羟基、烷氧基、、烷基、卤代烷基、芳基、或芳烷基，(CH₂)_mCO₂R₉，(CH₂)_mCONR₇R₈，SONR₉R₁₀，或NHCOR₆，其中m如上定义，R₇和R₈各自独立地为氢、烷基、环烷基、或芳烷基；和

R₅也可位于环的b位而R-(CH₂)_n-位于a位。

更优选的是式I化合物，其中：R为其中R₁₁为氢或甲基，R₁₂为下式基团

其中R₁₆为羟基，烷氧基，或酰胺，R₁₇为氢，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳烷基，杂芳烷基，羧基烷基，氨基烷基，硫代烷基，或羟烷基；

R₁为氢；

R₂为氢；

R₃和R₄各自独立地为氢，卤素，或硝基；

R₅为氢，烷基或链烯基。

最优选的化合物选自：

〔(7-溴代-2，3-二氧代-6-乙烯基-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基甲基)-甲基-氨基〕-乙酸；

〔(7-溴代-6-乙基-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基甲基)-甲基-氨基〕-乙酸；

〔(6-乙基-7-硝基-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基甲基)-甲基-氨基〕-乙酸乙酯；和

〔(6-乙基-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基甲基)-甲基-氨基〕-乙酸。

式I化合物可进一步形成药学上可接受的酸加成盐。这些形式的化合物也在本发明的保护范围内。

式I化合物的药学上可接受的酸加成盐包括从无毒的无机酸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚磷酸等衍生的盐，以及从无毒的有机酸如脂族一-和二-羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷双酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸等衍生的盐。这样的盐包括硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸氢盐，亚硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐，磷酸一氢盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸盐，丙酸盐，辛酸盐，异丁酸盐，草酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，癸二酸盐，富马酸盐，马来酸盐，扁桃酸盐，苯甲酸盐，氯苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，邻苯二甲酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，苯乙酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐等。也可以是氨基酸的盐如精氨酸盐(arginate)及类似物和葡萄酸盐，半乳糖醛酸盐(galacturonate)(参见：例如，Berge S.M.等人，“药物盐类”，药物科学杂志，1977；66：1-19)。

所述碱性化合物的酸加成盐是以常规方式通过游离碱与足够量的所需酸接触而生成盐来制备的。游离碱形式可以常规方式通过盐与碱接触并分离出游离碱而再生。游离碱形式与它们相应的盐形式在某些物理性质如在极性溶剂中的溶解度上有些不同，但在别的方面，对本发明来说，这些盐与它们相应的游离碱是相等的。

本发明的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。一般说来，溶剂化形式，包括水合形式，与非溶剂化形式相等并都包括在本发明的范围内。

本发明的某些化合物可以顺式和反式异构体的混合物存在，或是单独的顺式和反式异构体，或是R和S立体异构体。这些异构体的混合物以及单独的异构体都包括在本发明的范围内。

在式I化合物中，术语“烷基”是指1-6个碳原子的直链或支链烃基，包括例如：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正己基等。

术语“羧基烷基”是指上述烷基并连接在羧基上。

术语“偶磷烷基”是指上述烷基并连接在偶磷基上。

术语“膦酰烷基”是指上述烷基并连接在膦酰基上。

术语“链烯基”是指3-6个碳原子的直链或支链不饱和烃基，包括例如：2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-甲基-3-丁烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基等。

“炔基”是指2-6个碳原子的直链或支链不饱和烃基，包括但不限于乙炔基，2，3-丙炔基，1，2-丙炔基，和3，4-丁炔基。

“烷氧基”是指1-6个碳原子的O-烷基，其中“烷基”定义如上。

术语“芳基”是指单环或二环碳环芳基，为苯基或萘基，被1-4个下列取代基所取代：如上定义的烷基，如上定义的烷氧基，如上定义的硫代烷氧基，羟基，卤素，三氟甲基，卤代烷基，氨基，烷基如上定义的烷基氨基，烷基如上定义的二烷基氨基，或1，3-苯并二氧戊环-5-基(dioxol-5-yl)。

术语“芳烷基”是指如上定义的芳基和烷基，包括但不限于苄基，2-苯乙基，3-苯丙基；优选为苄基。

术语“杂芳基”是指杂芳香基，诸如但不限于2-、3-、或4-吡啶基，2-、4-、或5-嘧啶基，或2-、3-噻吩基，异喹啉，喹啉，咪唑啉，吡咯，吲哚，和噻唑。

“卤素”是氟，氯，溴或碘。

术语“卤代烷基”是指如上定义的卤素和烷基，诸如但不限于三氟甲基和三氯甲基。

“烷基芳基”是指如上定义的芳基和如上定义的烷基，例如，但不限于苄基，2-苯乙基，3-苯丙基；优选为苄基。

术语“杂环烷基”是指1个或多个原子被杂原子如N，O和S取代的脂族环。

普通氨基酸基团是指天然存在的α-氨基酸，非天然氨基酸，取代的β、γ、δ氨基酸及其对映体。

普通氨基酸为：丙氨酸，β-氨基丙酸，精氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，半胱氨酸，谷氨酸，谷氨酰胺，甘氨酸，组氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，赖氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，脯氨酸，丝氨酸，苏氨酸，色氨酸，酪氨酸，和缬氨酸。

改性的和不常见的氨基酸是可由熟练的化学师制得的，例如但不限于：

10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)甘氨酸或α-氨基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-乙酸(对苯基)苯丙氨酸，3，3-二苯丙氨酸，3-羟基脯氨酸，4-羟基脯氨酸，N-甲基苯丙氨酸，N-甲基天冬氨酸，N-甲基异亮氨酸，N-甲基缬氨酸，正缬氨酸，正亮氨酸，鸟氨酸，2-氨基丁酸，2-氨基-4-戊酸(烯丙基甘氨酸)，N^c-硝基精氨酸，2-氨基-3-(2-氨基-5-噻唑)丙酸，2-氨基-3-环丙烷丙酸(环丙基丙氨酸)，环己基丙氨酸(六氢苯丙氨酸)，N-甲基环己基丙氨酸(N-甲基六氢苯丙氨酸)，2-氨基-4，4(RS)-环氧-4-戊酸，N^im-2，4-二硝基苯基组氨酸，2-氨基己二酸，2-氨基-5-苯基戊酸(高苯丙氨酸)，甲硫氨酸亚砜，甲硫氨酸砜，3-(1′-萘基)丙氨酸，3-(2′-萘基)丙氨酸，2-氨基-3-氰基丙酸(氰基丙氨酸)，苯基甘氨酸，2-氨基戊酸(丙基甘氨酸)，2-氨基-6-(1-吡咯并)己酸，2-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸(3-吡啶基丙氨酸)，1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羧酸，2-氨基-3-(4-噻唑基)丙酸，O-叔丁基-酪氨酸，O-甲基酪氨酸，O-乙基酪氨酸，Nⁱⁿ-甲酰基色氨酸，5H-二苯并[a，d]环庚烯甘氨酸，9H-噻吨甘氨酸，和9H-呫吨甘氨酸。

本发明化合物显示出有价值的生物学性能，这是因为它们具有对谷氨酸受体上的几个结合部位：AMPA(非NMDA)受体上的AMPA((RS)-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸)(或红藻氨酸)结合部位或NMDA受体的甘氨酸部位之一的强兴奋性氨基酸(EAA)拮抗性能。

本发明化合物显示出对AMPA受体的结合亲和力，是按照HonoréT.等人，神经科学快报，1985；54：27-32中的描述测定的。在该测定中优选的化合物显示其IC₅₀值＜100μM。本发明化合物显示出对红藻氨酸部位(非NMDA受体)的结合亲和力，是按照London E.D.和Coyle J.，分子药理学，1979；15：492中的描述测定的。本发明化合物显示出对NMDA受体的甘氨酸部位的结合亲和力，是按照Jones S.M.等人，药理学方法，1989；21：161中的描述测定的。为了测定功能性AMPA拮抗剂活性，利用与Koh J.-Y.等人，神经科学杂志，1990；10：693中列举的那些类似的技术来检测初级皮层神经元培养物中试剂对AMPA导致的神经元损伤的效应。此外，通过长期接触100μM AMPA而产生的神经元损伤可以利用胞液酶乳酸脱氢酶(LDH)的释放来测定。

本发明所选择的化合物利用一种或多种上述试验进行检测。在这些试验中得到的数据列于下面的表1中。列于表1中的IC₅₀值是试验物质将从被测受体中的诱导释放抑制50％时的浓度的测定值(μM)。

表1喹喔啉二酮化合物号          IC₅₀μM

         AMPA        KA1            1.76       4.682            2.35       6.723            0.128      3.484            3.922      17.05另外，涉及抗惊厥活性和潜在的神经保护的体内CNS活性的初步指示是对CF-1种鼠(20-25g)的最大电休克试验，是通过以前描述的常规方法(Krall等人，癫痫，1988；19：409-428)用角膜电极来完成的。一般本发明化合物显示出ED₅₀值＜50mg/kg。

本发明化合物可以与常规的佐剂、载体、或稀释剂一起制成药物组合物形式或其单位剂量剂型，在这样的剂型中可以是固体如片剂或填充胶囊，或液体如溶液、悬液、乳液、酏剂或用这些填充的胶囊，所有用于口服，用于直肠给药的栓剂；或采用用于非肠道给药(包括皮下)的无菌注射溶液剂型。这样的药物组合物及其单位剂型可以包含常规比例的常规成分，有或没有其他的活性化合物或成分，且这种单位剂型可以含有任何合适的、有效量的、与预期的每日剂量匹配的活性成分。片剂中每片含有10mg活性成分，或更宽范围，0.1-100mg，并因此为合适的有代表性的单位剂型。

用于PO给药的药物组合物的固体形式和可注射溶液是优选的。

本发明化合物在与它们的生物活性相关的中枢神经系统疾病的治疗中极为有用。在需要治疗、减缓或消除与本发明化合物的生物活性有关的病情时，也可将本发明化合物相应地给予某主体，包括人。尤其包括兴奋性氨基酸依赖性的精神病，兴奋性氨基酸依赖性的缺氧，兴奋性氨基酸依赖性的局部缺血，兴奋性氨基酸依赖性的帕金森神经机能障碍，兴奋性氨基酸依赖性的惊厥，以及兴奋性氨基酸依赖性的偏头痛。根据通常给药的精确模式、给药的剂型、给药所针对的适应症、涉及的主体、和所涉及主体的体重，以及负责治疗的医生或兽医的喜好和经验，合适的剂量是每天0.1-1000mg，每天10-50mg，尤其是每天30-100mg。

下面的合成方案和实施例是对本发明的某些优选实施方案的阐述，而对本发明没有任何限制作用。

在上述方案I中，步骤(a)涉及在无水碱如碳酸钾存在的条件下，使式(2)描述的合适取代的溴代酸衍生物与式(1)描述的5-溴代-2-甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-基胺在酮溶剂如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁酮中反应。将该悬浮液加热到溶剂的回流温度并用力搅拌直到TLC(SiO₂，石油醚∶EtOAc，1∶1)显示完成。减压蒸除溶剂并用水终止反应。产物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用水洗涤并用MgSO₄干燥。产物利用柱色谱法精制(SiO₂，石油醚∶EtOAc，95∶5-75∶25)。

步骤(b)涉及式(3)描述的硝基苯胺衍生物在催化剂如Ra Ni的THF溶液存在的条件下经氢解作用(氢气约50psi)而有选择地还原。将催化剂滤除并蒸发滤液，不必进一步精制即可用于步骤(c)。

步骤(c)涉及式(4)描述的邻苯二胺衍生物与式(5)描述的适宜的草酸衍生物，其中R为氢或烷基，进行反应，例如在酸性溶剂如HCl中在升高的温度优选约80℃下。将该产物过滤并通过结晶精制。

方案Ia

在上述方案Ia中，步骤(a)涉及式(1)描述的硝基苯胺衍生物在催化剂如Ra Ni在羟基化溶剂如甲醇中的溶液存在的条件下经氢解作用(氢气约50psi)而有选择地还原。将催化剂滤除并蒸发母液，式(2)所示的粗二胺不必另外精制即可用于下一步。

步骤(b)涉及式(2)描述的邻苯二胺衍生物与草酸衍生物如草酸二甲酯或氯草酸乙酯，优选草酸二水合物，在酸如盐酸存在的条件下，在羟基化溶剂，优选水中进行反应。从反应混合物中沉淀出固体从而得到终产物(3)。

方案1

方案1〔(2-氨基-5-溴代-3-硝基-6-乙烯基-苄基)-甲基-氨基〕乙酸乙酯

向5-溴-2-甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-基胺(2.86g，10mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)的丙酮(50ml)悬浮液中加入溴乙酸乙酯(1.67g，10mmol)。该反应混合物边回流边搅拌直到TLC(SiO₂，石油醚∶EtOAc，1∶1)显示完成。真空蒸发挥发性物质并向黄色残余物中加入水(150ml)。产物用EtOAc萃取(2×150ml)，EtOAc萃取液用水洗涤(2×50ml)并用MgSO₄干燥。产物利用色谱法精制(SiO₂，石油醚∶EtOAc，95∶5-75∶25)。产率：2.25g，60％，mp68-70℃；MS(CI)：M+1＝373。C₁₄H₁₈BrN₃O₄的CHN计算值：C，45.18；H，4.87；N，11.29。实测值：C，45.46；H，〔(2，3-二氨基-5-溴-6-乙烯基-苄基)-甲基-氨基〕乙酸乙酯

在帕尔仪器中，将〔(2-氨基-5-溴代-3-硝基-6-乙烯基-苄基)-甲基-氨基〕乙酸乙酯(0.5g，1.34mmol)和Ra Ni(0.5g)的THF(75ml)悬浮液氢化(H₂，50psi)。将反应混合物过滤并蒸发滤液得到0.45g二胺，不必精制即可进一步使用。H-NMR(CDCl₃)：1.59(t，3H，J＝7.2Hz)，2.27(s，3H)，3.22(s，2H)，3.79(s，2H)，4.03(bs，2H)，4.18(q，2H)，5.14(dd，1H，J＝1.8Hz，J＝16Hz)，5.54(dd，1H，J＝1.8Hz，J＝10Hz)，6.59(m，1H)，6.93(s，1H).〔(7-溴代-6-乙烯基-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基甲基)甲基氨基〕乙酸盐酸盐

将〔(2，3-二氨基-5-溴-6-乙烯基-苄基)-甲基-氨基〕乙酸乙酯(0.45g)和草酸(0.327g，2.6mmol)在HCl水溶液(2N)中的溶液加热到80℃。4小时后，将反应混合物冷却并用刮勺研制得到灰白色沉淀，将其过滤并干燥。从水∶丙酮混合物中结晶。产率：0.162g，mp＞300℃。MS(CI)：M+1＝368。C₁₄H₁₄BrN₃O₄·HCl的CHN计算值：C，41.56；H，3.74；N，10.38。实测值：C，41.5；H，3.87；N，10.05。〔(2，3-二氨基-6-乙基-苄基)甲基-氨基〕乙酸乙酯

在帕尔仪器中，将〔(2-氨基-5-溴代-3-硝基-6-乙烯基-苄基)-甲基-氨基〕乙酸乙酯(0.5g，1.34mmol)和KOAc(0.13g，1.34mmol)的EtOH溶液经Pd/C(20％，0.1g)氢化(H₂，50psi)。将反应混合物过滤并在旋转蒸发器上蒸发该滤液得到半固体(0.42g)，不必另外精制即可进一步使用。HNMR(CDCl₃)：1.09(t，3H，J＝7.4Hz)，2.27(s，3H)，2.52(q，2H)，6.92(s，1H).〔(6-乙基-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基甲基)甲基氨基〕乙酸

将〔(2，3-二氨基-6-乙基-苄基)-甲基-氨基〕乙酸乙酯(0.42g)和草酸二水合物(0.327g，2.6mmol)在HCl水溶液(2N，20mL)中的溶液加热到90℃。将反应混合物搅拌16小时并冷却。分离浅黄色沉淀，过滤并风干，不必另外精制即可进一步使用。产率：0.368g，84％。MS(CI)：M+1＝292〔(6-乙基-7-硝基-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基甲基)甲基氨基〕乙酸铵盐

将〔(6-乙基-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基甲基)甲基氨基〕乙酸(0.368g)溶于浓硫酸(5mL)。将该深色溶液冷却到0℃并边搅拌边加入KNO₃(0.5g，5mmol)。将该反应混合物加热至室温，12小时后用冰终止反应。将浅棕色残余物过滤，母液用NH₃鼓泡碱化。得到浅绿色沉淀，将其过滤并风干。产率：0.100g，25.4％，mp＞300℃。MS(CI)：M+1＝337。〔(2，3-二氨基-5-溴代-6-乙基苄基)甲基氨基〕乙酸乙酯

在Ra Ni(0.2g)存在下，将〔(2-氨基-5-溴代-3-硝基-6-乙烯基-苄基)-甲基-氨基〕乙酸甲酯(0.475g，1.27mmol)的EtOH(75mL)溶液氢化(H₂，50psi)。蒸发溶剂得到白色产物，0.450g，不必精制即可进一步使用。〔(7-溴代-6-乙基-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基甲基)甲基氨基〕乙酸

边搅拌边向〔(2，3-二氨基-5-溴代-6-乙基苄基)甲基氨基〕乙酸乙酯(0.450g)的HCl(5N，5mL)溶液中加入草酸二水合物(0.327g，2.6mmol)。将该反应混合物加热到90℃，16小时后再加入额外的草酸二水合物(0.163g，1.3mmol)。冷却2小时后，将白色沉淀(0.037g)分离，其为杂质。进一步冷却所分离的灰白色固体，将其过滤并用水和甲醇洗涤并干燥。产率：0.174g，34％，mp＞245-248℃。MS(CI)：M-CO₂H+1＝326(-CO₂H).¹H-NMR CDCl₃：(δppm)1.15(t，3H，J＝8.5Hz)，2.84(s，3H)，3.11(q，2H)，4.32(s，2H)，4.71(s，2H，D₂O-exchanged)，7.56(s，1H).

在上述方案II中，步骤(a)涉及式(1)描述的硝基苯胺衍生物在羟基化溶剂如乙醇的溶液中，在催化剂Pd/C存在的条件下，经氢解作用(氢气约50psi)而还原。将该反应物过滤，滤液蒸发得到式(2)所示的粗邻苯二胺，其不必另外精制即可进一步使用。

步骤(b)涉及式(2)所示的邻苯二胺衍生物与草酸衍生物，优选草酸二水合物，在酸如盐酸存在下，在羟基化溶剂，优选水的溶液中进行反应。将该反应混合物加热到约沸点温度，优选90℃，保持约16小时。冷却时产物(3)从反应混合物中沉淀，过滤并风干。

步骤(c)涉及式(3)所示的喹喔啉2，3-二酮衍生物与硝化剂，优选硝酸钾，在酸性溶剂如TFA或硫酸中，在约0℃下进行反应。将该反应混合物倒入冰水中并过滤。滤液用氨中和得到式(4)所示的预期产物。方案IIa

在上述方案IIa中，步骤(a)涉及式(1)所示的邻苯二胺衍生物与α-二羰基化合物，优选草酸二甲酯在羟基化溶剂如甲醇中进行反应。该反应在高温下，优选在回流温度下进行4-20小时，优选16小时。通过反应混合物的部分蒸发分离出产物并过滤沉淀，进一步利用结晶精制。

步骤(b)涉及方案(2)中所示的喹喔啉2，3-二酮衍生物的亲电芳香取代，优选在0℃到室温下，利用硝化混合物如硝酸钾/硫酸或HNO₃/Ac₂O，优选用硝酸钾/硫酸进行硝化。反应混合物在室温下搅拌约3-8小时并倒在冰上。将分离出的固体过滤。如果没有分离出固体，则用碱将滤液中和，优选用氨，从而得到产物。

方案2方案2〔(6-乙基-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基甲基)甲基氨基〕乙酸乙酯

将〔(2，3-二氨基-6-乙基苄基)甲基氨基〕乙酸乙酯(0.57g，1.9mmol)和草酸二甲酯(0.472g，4mmol)的EtOH(5mL)溶液加热回流16小时。部分蒸发溶剂后，将该反应混合物冷却，得到浅黄色沉淀0.828g。该产物利用柱色谱法精制(SiO₂，石油醚∶EtOAc，95∶5-75∶25)。产率：0.274g，45％。MS(CI)：M+1＝320。C₁₆H₂₁N₃O₄的CHN计算值：C，60.18；H，6.63；N，13.16。实测值：C，59.87；H，6.63；N，12.74。〔(6-乙基-7-硝基-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基甲基)甲基氨基〕乙酸乙酯

在0℃下，边搅拌边向〔(6-乙基-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基甲基)甲基氨基〕乙酸乙酯(0.175g，0.57mmol)的浓硫酸(2mL)溶液中加入KNO₃(0.071g，0.71mmol)。将反应混合物搅拌16小时并倒在冰上。将棕色沉淀过滤，用水洗涤并干燥。产物利用柱色谱法精制(SiO₂，CHCl₃∶MeOH，95∶5-80∶20)。产率：0.135g，65％，mp110℃(泡腾)，185℃。MS(CI)：M+1＝365。C₁₆H₂₀N₄O₆的CHN计算值：C，52.74；H，5.53；N，15.38。实测值：C，52.98；H，5.48；N，15.0。

通用方案III

在上述方案III中，步骤(a)涉及利用溴化剂如磷酰溴或四溴化碳三苯膦混合物，在醚溶剂如二乙醚存在的条件下，在0℃到室温下将式(1)描述的苄醇衍生物溴化。蒸发反应物得到粗产物，利用柱色谱法将其精制，得到式(2)描述的预期的苄基溴。

步骤(b)涉及苄基溴(2)与式(3)描述的氨基酸衍生物，在碱如三乙胺存在下，在溶剂混合物如THF和DMF中，在室温下反应。反应物搅拌约18小时后蒸发干燥。产物用氯化溶剂如氯仿萃取并用水洗涤，用MgSO₄干燥。粗产物利用硅胶柱色谱法精制，以溶剂的混合物如氯仿和甲醇洗脱。

步骤(c)涉及式(4)描述的硝基苯胺衍生物的还原，是利用Ra Ni作为催化剂，在醚或羟基化溶剂，优选四氢呋喃的溶液中，经氢化作用(氢气约50psi)而实现的。将催化剂过滤除去，滤液蒸发，不必进一步精制即可用于步骤(d)。

步骤(d)涉及式(5)描述的邻苯二胺衍生物与草酸衍生物，优选草酸二甲酯，在羟基化溶剂，优选甲醇中，在回流温度下进行反应。减压蒸发该反应混合物，得到的固体用甲醇研制并过滤。将产物(6)干燥并用于步骤(e)。

步骤(e)涉及在0-5℃下，式(6)描述的喹喔啉2，3-二酮衍生物与硝化剂如硝酸钾，在酸性溶剂如TFA或硫酸，优选硫酸中进行反应。反应物搅拌约8小时后倒入冰水中。将该深色反应混合物过滤，滤液用气态氨中和。将得到的产物(7)通过结晶或柱色谱法(SiO₂)，以不同比例的CHCl₃∶MeOH混合物洗脱来进行精制。2-溴甲基-3-甲基-6-硝基苯胺

在氮气氛下，边搅拌边向CBr₄(2.18g，6.6mmol)和PPh₃(1.73g，6.6mmol)的无水乙醚(100mL)溶液中加入(2-氨基-6-甲基-3-硝基苯基)甲醇(1.08g，5.9mmol)。用TLC(SiO₂，石油醚∶EtOAc，1∶1)监测后反应停止。将该反应混合物过滤并蒸发滤液。将深黄色残余物用色谱法纯化(SiO₂，石油醚∶EtOAc，9∶1-8∶2)。黄色固体，0.620g，43％。H-NMR，CDCl₃：2.38(s，3H)，4.49(s，2H)，6.45(bs，2H)，6.57(d，1H，8.7Hz)，8.03(d，1H，8.7Hz).〔(2-氨基-6-甲基-3-硝基-苄基)甲基氨基〕乙酸乙酯

边搅拌边向肌氨酸乙酯盐酸盐(0.765g，5mmol)的DMF∶THF(1∶1，10mL)悬浮液中加入三乙胺(1.01g，10mmol)。15分钟后，再加入2-溴甲基-3-甲基-6-硝基苯胺(0.6g，2.44mmol)。反应混合物在室温下搅拌18小时并蒸发干燥。产物用CHCl₃(100mL)萃取，用水洗涤并用MgSO₄干燥。蒸发溶剂得到油状物(0.711g)，将其用色谱法纯化(SiO₂，石油醚∶EtOAc，95∶5-80∶20)。桔黄色固体。产率：0.530g，77％。MS(CI)：M+1＝282。〔(6-甲基-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基甲基)甲基氨基〕乙酸乙酯

在帕尔仪器中，将〔(2-氨基-6-甲基-3-硝基苄基)甲基氨基〕乙酸乙酯(0.49g)的THF(75mL)溶液经Ra Ni(0.2g)氢化(H₂，50psi)。将该反应混合物过滤，深色固体(0.500g)用草酸二甲酯(0.295g，2.5mmol)的MeOH溶液处理。将该反应混合物回流16小时并蒸发干燥。产物用CHCl₃(100mL)萃取，用水洗涤并干燥(MgSO₄)。粗产物(0.689g)用色谱法精制(SiO₂，CHCl₃∶MeOH，100-95∶5)得到黄色固体。产率：0.38g，62％。MS(CI)：M+1＝306。