公开/公告号CN1513847A
专利类型发明专利
公开/公告日2004-07-21
原文格式PDF
申请/专利权人 中国科学院上海有机化学研究所;
申请/专利号CN02112354.3
申请日2002-07-02
分类号C07D263/14;
代理机构31002 上海智信专利代理有限公司;
代理人邬震中
地址 200032 上海市枫林路354号
入库时间 2023-12-17 15:26:25
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2022-06-14
未缴年费专利权终止 IPC(主分类):C07D 263/14 专利号:ZL021123543 申请日:20020702 授权公告日:20070509
专利权的终止
2007-05-09
授权
授权
2004-09-29
实质审查的生效
实质审查的生效
2004-07-21
公开
公开
技术领域
本发明涉及一类具有手性的多齿噁唑啉配体及其与主族金属或第三族到第十三族过渡金属的配合物，合成方法及其在催化不对称合成中的用途。
背景技术
众所周知，不对称催化反应的对映选择性及反应活性主要取决于催化剂的性质，而这又在很大程度上是由手性配体的性质决定。因此，设计合成一类有效的手性配体往往是不对称反应取得成功的关键。具有C2-对称性的双噁唑啉配体是一类比较重要的配体：自从1986年，含有噁唑啉环的配体首次应用于不对称催化以来，无数包含有至少一个噁唑啉环的配体被合成出来，并在很短时间内成功应用于一系列有机金属催化的反应，这是因为：1、噁唑啉环对水解和氧化的稳定性；2、噁唑啉环可以和一系列过渡金属配位，并且配体中的手性中心与金属离子很接近，从而对反应的立体化学过程施加直接、强烈的影响。3、噁唑啉是中性配体，与金属中心配位后不会削弱其路易斯酸性，从而维持金属配合物的高催化活性。4、噁唑啉可以从易于获得的手性氨基酸方便合成。(P.Braunstein，F.Naud Angew.Chem.，Int.Ed.2001，40，680.)典型的配体如下：
其中，以Bisoxazoline/Cu(II)的配合物最为有效，已经被广泛应用在DA反应、HDA反应、Aldol反应、环丙烷化反应、Mukaiyama-Micheael加成反应、傅克烷基化反应、Michael加成等等诸多碳碳键形成的不对称催化反应中，显示了良好的不对称诱导能力(通常％ee大于95％)，和催化活性(在HAD反应中，催化剂用量可以降低到0.05％，可以和酶相比美。)(Evans，D.A.；Rovis，T.；Johnson，J.S.Pure Appl.Chem.，1999，71，1407.(b)Jrgensen，K.A.；Johannsen，M.；Yao，S.；Audrian，H.；Thorhauge，J.Acc.Chem.Res.1999，32，605.(c)Johnson，J.S.；Evans，D.A.Acc.Chem.Res.2000，33，325.)。
但是在绝大多数情况下，只有昂贵的叔丁基取代(R＝tert-Bu)的Bisoxazoline才能取得良好的结果；而且铜盐也需要对水敏感的三氟甲磺酸铜，或制备时需要从对光敏感的六氟合锑酸银与无水氯化铜反应得到六氟合锑酸铜而比较繁琐。这使得催化剂非常昂贵，同时操作也有麻烦。
随着应用范围的拓展，即使是tert-Butyl-Bisoxazoline/Cu(II)的配合物，在一些新反应中，也不能取得很好的结果。如富电子芳环体系对活化的丙二酸衍生物的傅克烷基化反应。(Zhuang，W；Hansen，T.；Jrgensen，K.A.Chem.Commun.2001，347.)。
发明内容
本发明的目的在于提供一类不对称合成催化剂，即用于不对称催化反应的，具有手性的多齿噁唑啉配体及其与主族金属或第三族到第十三族过渡金属的配合物，该配合物是催化剂或催化体系。
本发明的目的之二在于提供上述的具有手性的多齿噁唑啉配体及其与主族金属或第三族到第十三族过渡金属的配合物的合成方法。
本发明的目的之三在于提供上述的具有手性的多齿噁唑啉配体及其与主族金属或第三族到第十三族过渡金属的配合物的用途，即用于一系列碳碳键和碳-杂原子键形成的不对称催化反应的催化剂。该催化剂使用廉价的手性源和便宜的金属含水盐，在一些反应中显示了很好的催化活性和不对称诱导效果，并且不需要严格无水的条件。
本发明提供的多齿手性噁唑啉配合物或催化剂的结构式为：
m1、m2或m3是0或C1-3的亚烷基，m1、m2和m3三者之间可以相同也可以不相同；
M是第三族到第十一族的过渡金属原子，尤其是铜，锌，镍，铁，镁，锰，钴，铬；
X为阴离子，可以是包括氟、氯、溴或碘在内的卤原子、含氧基团、含氟基团或含硼基团，几个X可以相同，也可以不同；
n是1，2，或3；
A和B是氧原子、硫原子、硒原子、磷原子或氮原子；
R、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4和R5、R6和R7为烷基，彼此可以相同，也可以不相同，还可以彼此成环成键；可以是手性基团，也可以不是手性基团；
→：指单键或双键；
*是该原子具有手性。
下面进一步对上述的配合物或催化剂体系进行详细说明：
(1)手性配合物或催化剂(I)，上述的配合物或催化剂体系是手性的，结构式如下：
或
其中→、m1、m2和m3；A、B、M、X和n；R、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4和R5与前述结构式(I)中相同。
手性配合物或催化剂(I)还可以进一步如下描述其结构式：
其中：
m1、m2和m3；A、B、M、X和n；R、R1、R1’、R2、R2’、R3、R4和R5与前述结构式(I)中相同。
结构式(IA-1～IA-4)将有助于更清楚地了解本发明的手性配合物或催化剂(IA)。
其中m1、m2和m3；M、X和n；R、R、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4和R5与前述结构式(I)中相同。
其中m1、m2和m3；M、X和n；R、R、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R5、R6和R7与前述结构式(I)中相同。
其中m1、m2和m3；M、X和n；R、R1、R、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R5、R6和R7与前述结构式(I)中相同。
其中m1、m2和m3；M、X和n；R、R、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4和R5与前述结构式(I)中相同，S可以是手性的，也可以不是手性的。
其中m1、m2和m3；M、X和n；R、R、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、和R4与前述结构式(I)中相同。
(2)手性配合物或催化剂(IB)
其中m1、m2和m3；A、B、M、X和n；R、R、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R5和R6与前述结构式(I)中相同。
结构式(IB-1～IB-4)将有助于更清楚地了解本发明的手性配合物或催化剂。
其中：
m1、m2和m3；M、X和n；R、R、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R5和R6与前述结构式(I)中相同。
其中：
m1、m2和m3；M、X和n；R，R、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4，R5和R6与前述结构式(I)中相同。
其中：
m1、m2和m3；M、X和n；R、R、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R5和R6与前述结构式(I)中相同。
其中：
m1、m2和m3；M、X和n；R、R、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R5和R6与前述结构式(I)中相同。
下面将对上述内容部分使用的部分术语说明如下，这些说明将有助于更清楚的了解本发明的内容。
X：每个X均为阴离子，可以是包括氟、氯、溴或碘在内的卤原子、含氧基团、含氟基团或含硼基团，几个X可以相同，也可以不同；这里的含氧基团指的是含氧酸根负离子，如三氟甲磺酸根负离子(OTf-)，硫酸根负离子(SO42-)，高氯酸根负离子(ClO4-)；含氟基团指的是含氟酸根负离子，如四氟硼酸根负离子(BF4-)，六氟合锑酸根负离子(SbF6-)，六氟合磷酸根负离子(PF6-)等等，含硼基团指的是含硼酸根负离子，如四苯硼酸根负离子(Ph4B-)等等。
R、R、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R5、R6和R7为烷基，彼此可以相同，也可以不相同，还可以彼此成环成键；可以是手性基团，也可以不是手性基团。烷基指的是含碳，氢，氧或氮的基团，如无特别指明，一般指含1～30碳原子的基团。这些基团可能与金属中心有配位作用，也可能没有配位作用。但这些基团与金属的配位能力不强于配体骨架中噁唑啉环中N原子，即这些基团不应取代所希望的噁唑啉环中氮与金属的配位。
本发明中，所用的配体的合成方法，是按照经典的合成噁唑啉配体的方法(Vorbrüggen，H.；Krolikiewicz，K.Tetrahedron 1993，49，9353；Ghosh，A.K.；Mathivavan，P；Capiello，J.Tetrahedron.Asymmetry，1998，9，1)，从相应的羧酸、酰氯、酯出发制得三噁唑啉配体，或制得基本的双噁唑啉骨架后，再通过取代反应制得相应的多齿配体。
具体地说，在有机溶剂中用下述三种方法分别制得：
一种手性的多齿噁唑啉配体的合成方法，其特征是在有机溶剂中用下述三种方法分别制得：
(1)对于结构式为如下所示的配体：
时，且当三个噁唑啉环上的取代基相同时，由相应的结构式为的三元羧酸，与草酰氯摩尔比分别为为1∶3-20时，在0-25℃反应2-40小时后制成酰氯；所得的酰氯与结构式为的氨基醇的摩尔比为1∶3-20时，在0-25℃温度下反应2-40小时得到相应的酰胺；所得的酰胺再在0-25℃温度下，与对甲苯磺酰氯、氮原子上含有孤对电子的有机胺化合物摩尔比依次分别为1∶3-6∶3-50时，反应20-50小时；
或者从相应的上述三元酸的衍生物甲酯或乙酯，在高沸点溶剂或无溶剂条件下，与结构式为的氨基醇以摩尔比为1∶3-20时，在50-250℃反应30-200小时，得到相应的酰胺；所得的酰胺与三苯基磷、氮原子上含有孤对电子的有机胺化合物和四氯化碳，分别以1∶3-10∶3-60∶3-50的摩尔比，在0-25℃温度下反应20-60小时；
当上述配体的三个噁唑啉环上的取代基不相同的时候，是用在一价金属的有机或无机碱按照1∶1-2的摩尔比反应在-78-0℃反应0.5-2小时得到相应的负离子；所得负离子与按照摩尔比为1∶1.0-2时，在-78-0℃下反应0.5-20小时；
(2)对于配体：
或时，用下述的1)-4)，1)和5)，或者1)、5)和6)三种方法分别制得：
1)用在一价金属的有机或无机碱按照1∶1-3的摩尔比，在-78℃下反应0.5-5小时得到负离子；2)该负离子与甲醛以摩尔比为1∶5-10的比例在-78℃下反应0.5-20小时，3)再加入与上述负离子等摩尔比的对甲苯磺酰氯在0-25℃下反应0.5-20小时后转化为相应的4)再与结构式为或的负离子以1∶1-3的摩尔比，在0-25℃的温度范围内反应1-40小时；
5)或者是1)得到的负离子与溴乙酸的C1-10烃基酯化合物摩尔比依次为1∶1-2时，在-78℃下反应0.5-20小时，得到相应配体；
或者6)由5)所得的配体与相应的C1-10的烷基金属试剂反应，在-78℃下反应0.5-20小时，得到相应配体；
其中，m1、m2、m3、X、n、A、B、R、R、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R5、R6或R7如权利要求1所述。
本发明中一种手性的多齿噁唑啉配体与主族金属或第三族到第十三族过渡金属的配合物的合成方法，其特征是在有机溶剂中，将无水金属盐或含结晶水的金属盐MXn·fH2O与配体摩尔比为1∶0.5-2.0在室温下反应0.1-5小时，所述的配体如下结构式：
或
其中f是0-12，m1、m2、m3、X、n、A、B、R、R、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R5、R6或R7如上所述。
所述的配体还可以为如下结构式：
其中R1、R1’、R2、R2’、R3或R3’如上所述。
所述的一价金属的有机或无机碱是二异丙基胺化锂、C4-12的烷基锂、氢化钠或氢化钾。
所述的所述的氮原子上含有孤对电子的有机胺化合物是苄基十二烷基胺、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、联二吡啶、1，8-二氮杂环[4.3.0]-5-壬烯，4-(N，N-二甲基)-吡啶或1，4-二氮杂环[2.2.2]辛烷。
所述的相应的C1-10的烷基金属试剂是C1-10的镁试剂、锌试剂、镉试剂或锂试剂。
本发明的配体与金属盐形成的催化剂可也可以负载后使用，还可以使用添加剂。
本发明的现场催化剂可用于一系列不对称合成中，包括DA反应、HDA反应、Aldol反应、环丙烷化反应、Mukaiyama-Micheael加成反应、傅克烷基化反应、Michael加成等等诸多碳碳键以及碳-杂原子键形成的不对称催化反应中。反应的操作步骤为人们所熟悉且文献中已经有大量报道，例如(Evans，D.A.；Rovis，T.；Kozlowski，M C.；Downey，C.W；Tedrow，J.S.J.Am.Chem.Soc.2000，122，9134；Kanemasa，S，Oderaotoshi，Y.；Sakaguchi，S.H.；Yamamoto，J.Tanaka，E.Wada，Curran，D.P.J.Am.Chem.Soc.1998，120，3074；Juhl.K.；Gathergood，N.；J rgensen，K.A.Angew.Chem.Int.Ed.2001，40，2995.)
反应的一般步骤为(1)催化剂制备：反应管中按照摩尔比分别为1∶1-2加入金属盐和配体，再加入适当的溶剂，室温下搅拌2小时；(2)底物的活化；催化剂制备好后，加入需要和催化剂预先络合活化的底物，室温搅拌半小时后，再冷到指定温度；(3)加入其余的反应物，反应。
反应在常见的有机溶剂中进行，例如芳烃类，醇类，卤代烷类溶剂，还有其他，举例如下但并不仅限于此，如丙酮，CH3CN等等。根据不同的反应选择不同的溶剂条件。
反应的温度维持在-78℃到回流的温度范围内。为达到良好的催化活性和不对称诱导效果，温度维持在-78℃到0℃为最佳。
催化剂浓度维持在10-2M左右。
添加剂为分子筛，水，醇类，酮类，胺类还有一些无机矿物，举例如下但不局限于此，如Al2O3，硅酸镁等等。添加剂一般在底物活化的过程中加入。添加剂不要在催化剂活化制备的过程中加入，以免引起不必要的活性衰退。
不对称合成一般在常用的反应装置中进行。
小结：
本发明提供了一类不对称合成手性催化剂，合成方法及其用途。该催化剂为一类新型三齿配体及其与主族金属或第三族到第十三族过渡金属配合物，由上述配体与金属化合物在有机溶剂中制备得到。本发明提供的这种催化剂，可用于催化不对称合成中的应用研究。该催化剂在不对称合成中表现了以下几方面的显著特点：
1.配体合成容易，合成配体的原料便宜易得；
2.催化剂具有很好的耐水和耐空气的性质，制备简单方便；
3.催化剂具有良好的催化活性和不对称诱导效果；
4.催化剂的适用范围广，可用于一系列碳碳键以及碳-杂原子键形成的不对称催化反应中。
具体实施方法
下面的实施示例将更好的说明本发明，但需将强调的是本发明决不仅限于这几个实施示例所表示内容。
以下实例显示了本发明的不同侧面，包括配体的合成，催化剂现场制备的操作，不对称合成的操作和反应条件；所给出的数据包括配体和产物的数据。配体的制备应在干燥的惰性气体氛围下，制得的配体应该在惰性气体氛围下低温保存。所有不对称反应的操作、包括称量，催化剂制备以及反应可以在空气氛围中进行。对映选择性由HPLC测定。
实施例1
配体L1的合成：
在25ml Schlenk瓶中加入3.72g 1(17mmol)，L-Valinol 7.04g(68mmol)，升温至80℃，反应体系成均一透明溶液，搅拌，每加热12小时，冷至30℃后真空抽甲醇约一小时，累计反应80小时。停止反应，用少量二氯甲烷溶解后，直接快速层析，淋洗剂(乙酸乙酯/甲醇＝30/1)，得产品S1为白色固体4.52g，产率61％。[α]D20＝20.5°(c＝1.09，HCCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.93(m，18H)，1.60(s，3H)，1.65-1.90(m，3H)，2.50(ABd，J＝14.1Hz，1H)，3.25(ABd，J＝14.1Hz，1H)，3.32-3.42(m，1H)，3.45-3.65(m，3H)，3.67-3.90(m，8h)，6.93(d，J＝9.2Hz，1H)，8.2(d，J＝9.0Hz，1H)，8.8(d，J＝8.1Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：174.33，173.44，173.30，63.39，62.90，62.73，60.424，57.51，57.23，57.11，53.752，42.87，29.43，29.18，29.10，27.21，27.14，19.67，19.65，19.56，18.83，18.70，18.68；IR(KBr)：3706，3624，3170，2966，2350，1766，1739，1609，1564，1465，1399MS(ESI)：432.4(M+H)+，454.4(M+Na)+；Anal.Calcd.for C21H41O3N3：C，58.16；H，9.58；N，9.74.Found：C，58.16；H，9.40；N，9.47.
在50ml三颈瓶中加入503mg(1.17mmol)S1，三苯基磷1.84g(7mmol)，5ml无水四氯化碳，13ml无水CH3CN，室温搅拌，待溶液澄清后注入5ml三乙胺，升温至25℃，搅拌，立即出现白色混浊，不久变成黄色混浊，如此反应24小时后，溶液变成棕黑色混浊，加入10ml乙酸乙酯，3ml饱和碳酸氢钠溶液，搅拌至白色沉淀出现，分出有机相，用水相溶解白色沉淀后，再用5×3ml乙酸乙酯萃取]水相后合并有机相，用饱和食盐水3ml洗两遍，有机相用无水硫酸钠干燥后，快速层析纯化，淋洗剂(石油醚/丙酮＝4/1)，得产品L1为无色液体，共358mg，产率81.4％。[α]D20＝-121.9°(21mg/2mL，CHCl3)，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.84-0.96(m，18H)，1.61(s，3H)，1.70-1.81(m，3H)，2.95(ABd，J＝14.6Hz，1H)，3.09(ABd，J＝14.6Hz，1H)，3.83-4.18(m，6H)，4.18-4.26(m，3H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)：167.01，163.68，72.26，72.06，71，65，70.41，70.06，69.82，40.90，34.99，32.59，32.45，32.19，21.31，18.91，18.86，18.55，18.23，17.91，17.69 17.45。IR(KBr)：2958，2900，2873，1661，1468，1384，1356，1235，1169，1095，983，903cm-1。MS(ESI)：378(M+H)+，400(M+Na)+；Anal.calcd.for C21H35O3N3：C，66.81；H，9.34；N，11.13.Found：C，66.56；H，9.29；N，11.12。
实施例2
配体L2的合成：
在25ml Schlenk瓶中加入2.45g(11.2mmol)1，L-Isoleucinol 5.2g(45.0mmol)，升温至70℃，反应体系成均一透明溶液，搅拌，每加热12小时，冷至30℃后真空抽甲醇约一小时，累计反应80小时。停止反应，用少量二氯甲烷溶解后，直接快速层析，淋洗剂(乙酸乙酯/甲醇＝30/1)，得产品S2为白色固体2.26g，产率43.5％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.94(m，18H)，1.05-1.12(m，3H)，1.38-1.58(m，6H)，1.58(s，3H)，1.90(br，3H)，2.49(ABd，J＝14.1Hz，1H)，3.22(ABd，J＝14.1Hz，1H)，3.3-4.0(m，9H)，6.95(d，J＝8.2Hz，1H)，8.18(d，J＝8.6Hz，1H)，8.86(d，J＝9.2Hz，1H).MS(m/z)：474(M+1)+，(2)，357，(100)，313(67)，295(48)，69(40)，41(34)，55(26)，196(24)，339(24).
在50ml三颈瓶中加入S2 750mg(1.6mmol)，三苯基磷2.50g(9.5mmol)，7.5ml无水四氯化碳，18ml无水CH3CN，室温搅拌，待溶液澄清后注入7.5ml三乙胺，升温至25℃，搅拌，立即出现白色混浊，不久变成黄色混浊，如此反应24小时后，溶液变成棕黑色混浊，加入20ml乙酸乙酯，8ml饱和碳酸氢钠溶液，搅拌至白色沉淀出现，分出有机相，用水相溶解白色沉淀后，再用10×3ml乙酸乙酯萃取]水相后合并有机相，用饱和食盐水3ml洗两遍，有机相用无水硫酸钠干燥后，快速层析纯化，淋洗剂(石油醚/丙酮＝4/1)，得产品L2为无色液体，共536mg，产率80％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.8(m，9H)，0.94(m，9H)，1.18(m，3H)，1.36-1.56(m，6H)，1.6(s，3H)，2.95(ABd，J＝14.7Hz，1H)，3.08(ABd，J＝14.7Hz，1H)，3.82-4.4(m，9H).MS(m/z)：419(M+，5)，362(100)，225(37)，363(18)，235(19)，262(15)，155(13)，55(12)，223(11).
实施例3
配体L3的合成：
在25ml Schlenk瓶中加入1.33g(6.1mmol)1，D-苯基甘氨醇3.72g(27mmol)，升温至90℃，反应体系成均一透明溶液，搅拌，每加热12小时，冷至30℃后真空抽甲醇约一小时，累计反应60小时。停止反应，用少量二氯甲烷溶解后，直接快速层析，淋洗剂(乙酸乙酯/甲醇＝25/1)，得产品S3为白色固体1.06g，产率32.6％。[α]D20＝-102.3°(c＝1.14，HCCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.54(s，3H)；1.63(br，s，3H)，2.63(ABd，J＝15.0Hz，1H)，3.2(AB，J＝15.0Hz，1H)，3.6-4.1(m，6H)，5.1-5.28(m，3H)，7.28(m，15H)，7.47(d，J＝9.5Hz，1H)，8.63(d，J＝8.1Hz，1H)，9.45(d，J＝8.3，1H)，13CNMR(75MHz，CDCl3)：173.6，173.1，172.7，138.6，138.4，128.73，128.66，127.7，127.6，126.73，126.71，126.43，66.43，65.69，65.51，56.05，55.60，53.38，42.71，25.74；IR：3323.5，3061.6，3029.8，2937，1651，1537，1495，1453，1372，1239，1068，1039，756，700，637；MS(m/z)：534(M+1)+(47)，106(100)，397(89)，365(73)，103(51)，516(42)，104(42)，77(41).Anal.calcd.forC30H35O6N3：C，67.53；H，6.61；N，7.87.Found：C，67.12；H，6.50；N，7.43.
在50ml三颈瓶中加入S3 452mg(0.85mmol)，三苯基磷1.34g(5.1mmol)，3.6ml无水四氯化碳，10ml无水CH3CN，室温搅拌，待溶液澄清后注入3.6ml三乙胺，升温至25℃，搅拌，立即出现白色混浊，不久变成黄色混浊，如此反应24小时后，溶液变成棕黑色混浊，加入10ml乙酸乙酯，3ml饱和碳酸氢钠溶液，搅拌至白色沉淀出现，分出有机相，用水相溶解白色沉淀后，再用5×3ml乙酸乙酯萃取]水相后合并有机相，用饱和食盐水3ml洗两遍，有机相用无水硫酸钠干燥后，快速层析纯化，淋洗剂(石油醚/THF＝3/2)，得产品L3为白色固体，共347mg，产率85％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.86(s，3H)，3.31(ABd，J＝14.1Hz，1H)，3.25(ABd，J＝14.1Hz，1H)，4.03-4.19(m，3H)，4.67-4.70(m，3H)，5.10-5.32(m，3H)，7.23-7.31(m，15H)，13CNMR(75MHz，CDCl3)：168.29，168.25，164.61，142.01，142.00，141.98，128.38，128.32，127.20，126.59，126.42，75.31，74.22，69.60，69.41，69.28，41.053，34.9，30.1，21.52；MS(m/z)：479(M+，10)，480(M+1)+(14)，205(100)，265(48)，220(35)，104(30)，201(30).HRMS：calcud.479.22090；found.479.21840.
实施例4
配体L4的合成：
在25ml Schlenk瓶中加入0.39g(1.8mmol)1，L-苯丙氨醇1.0g(6.6mmol)，升温至90℃，反应体系成均一透明溶液，搅拌，每加热12小时，冷至30℃后真空抽甲醇约一小时，累计反应80小时。停止反应，用少量二氯甲烷溶解后，直接快速层析，淋洗剂(乙酸乙酯/甲醇＝30/1)，得产品S4为白色固体207mg，产率20％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.1(s，3H)，2.22(ABd，J＝14.6Hz，1H)，2.6-2.9(m，8H)，3.3-3.5(m，8H)，.3.58-3.75(m，3H)，4.05-4.25(m，5H)，6.89(d，J＝8.5Hz，1H)，7.20(m，15H)，7.60(d，J＝8.6Hz，1H)，8.60(d，J＝8.6Hz，1H)；MS(ESI)：576.5[M+H+]，598.5[M+Na+]；IR(KBr)，3305，3026，2939，1651，1538，1496，1454，1373，1240，1039，840，746，700
在50ml三颈瓶中加入S4 17mg(0.03mmol)，三苯基磷50mg(0.19mmol)，0.2ml无水四氯化碳，0.5ml无水CH3CN，室温搅拌，待溶液澄清后注入0.2ml三乙胺，升温至25℃，搅拌，立即出现白色混浊，不久变成黄色混浊，如此反应48小时后，溶液变成棕黑色混浊，加入10ml乙酸乙酯，3ml饱和碳酸氢钠溶液，搅拌至白色沉淀出现，分出有机相，用水相溶解白色沉淀后，再用5×3ml乙酸乙酯萃取]水相后合并有机相，用饱和食盐水3ml洗两遍，有机相用无水硫酸钠干燥后，快速层析纯化，淋洗剂(纯乙酸乙酯)，除去大部分三苯氧磷后，再用淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯/丙酮＝5∶3∶1)进一步纯化，得产品L4为浅黄色液体，共10mg，产率65％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.56(s，3H)，2.52-2.72(m，3H)，2.95-3.18(m，5H)，3.90-3.96(t，J＝7.4Hz，1H)，3.98-4.06(m，2H)，4.1-4.23(m，3H)，4.38(m，3H)，7.22(m，15H).MS(m/z)：521(M+，3)，522(M+1)+(2)，430(100)，429(99)，431(29)，293(28)，117(22)，269(17).
实施例5
配体L5的合成：
在25ml Schlenk瓶中加入0.232g 1(1mmol)，L-Valinol 0.41g(4mmol)，升温至80℃，反应体系成均一透明溶液，搅拌，每加热12小时，冷至30℃后真空抽甲醇约一小时，累计反应50小时。停止反应，用少量二氯甲烷溶解后，直接快速层析，淋洗剂(乙酸乙酯/甲醇＝30/1)，得产品S5为白色固体0.21g，产率47％。；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.93(m，18H)，1.53(s，3H)，1.74-1.86(m，3H)，2.17-2.34(m，4H)，3.32-3.42(m，1H)，3.48-3.65(m，3H)，3.69-3.84(m，8H)，4.21-4.45(m，br，3H)，7.21(d，J＝9.3Hz，1H)，7.42(d，J＝9.0Hz，1H)，8.43(d，J＝9.3Hz，1H)；
在50ml三颈瓶中加入195mg(0.45mmol)S5，三苯基磷0.71g(2.7mmol)，1.7ml无水四氯化碳，4ml无水CH3CN，室温搅拌，待溶液澄清后注入1.7ml三乙胺，升温至25℃，搅拌，立即出现白色混浊，不久变成黄色混浊，如此反应24小时后，溶液变成棕黑色混浊，加入10ml乙酸乙酯，3ml饱和碳酸氢钠溶液，搅拌至白色沉淀出现，分出有机相，用水相溶解白色沉淀后，再用5×3ml乙酸乙酯萃取]水相后合并有机相，用饱和食盐水3ml洗两遍，有机相用无水硫酸钠干燥后，快速层析纯化，淋洗剂(石油醚/丙酮＝4/1)，得产品L5为无色液体，共95mg，产率54％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：4.14-4.21(m，3H)，3.81-4.00(m，6H)，2.21-2.37(m，4H)，1.67-1.78(m，3H)，1.49(s，3H)，0.88-0.95(m，18H).
实施例6
配体L6的合成：
在50ml三颈瓶中加入二异丙基胺(0.5mmol)，丁基锂(0.4ml，0.6mmol)，-78℃下搅拌半小时后，加入化合物S6(126mg，0.5mmol)，-78℃下搅拌半小时后，加入2-溴甲基吡啶(88mg，0.5mmol)，反应一小时后升温至室温，过夜。按通常方法处理反应，纯化后得到产品L6为淡黄色液体，(125mmg，产率为73％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.96(m，12H)，1.60(s，3H)，1.75-1.84(m，3H)，3.07(ABd，J＝14.6Hz，1H)，3.38(ABd，J＝14.6Hz，1H)，3.83-4.18(m，4H)，4.18-4.26(m，2H)，7.40-7.60(m，2H)，7.98-8.02(m，2H)。
实施例7
配体L7的合成：
在50ml三颈瓶中加入二异丙基胺(0.5mmol)，丁基锂(0.4ml，0.6mmol)，-78℃下搅拌半小时后，加入化合物S6(126mg，0.5mmol)，-78℃下搅拌半小时后，加入溴乙酸叔丁酯(98mg，0.5mmol)，反应一小时后升温至室温，过夜。按通常方法处理反应，纯化后得到产品L7为淡黄色液体，(125mmg，产率为73％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.96(m，21H)，1.60(s，3H)，1.75-1.84(m，3H)，2.78(ABd，J＝14.6Hz，1H)，2.94(ABd，J＝14.6Hz，1H)，3.83-4.18(m，4H)，4.18-4.26(m，2H)，
实施例8
配体L8的合成：
在50ml三颈瓶中加入二异丙基胺(0.5mmol)，丁基锂(0.4ml，0.6mmol)，-78℃下搅拌半小时后，加入化合物S6(126mg，0.5mmol)，-78℃下搅拌半小时后，加入溴乙酸甲酯(98mg，0.5mmol)，反应一小时后升温至室温，过夜。减压除去溶剂后，滴加苯基格氏试剂(3mmol)，室温搅拌一小时后，再升温回流三小时后停止反应。按通常方法处理后，纯化后得到产品L8为淡黄色液体，(160mg，产率为71％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.96(m，21H)，1.60(s，3H)，1.75-1.84(m，3H)，2.46(s，br，1H)，2.98(ABd，J＝14.6Hz，1H)，3.16(ABd，J＝14.6Hz，1H)，3.83-4.18(m，4H)，4.18-4.26(m，2H)，7.18-7.30(m，10H)。
实施例9
配体L9的合成：
配体L9的合成：
在50ml三颈瓶中加入二异丙基胺(0.5mmol)，丁基锂(0.4ml，0.6mmol)，-78℃下搅拌半小时后，加入化合物S6(126mg，0.5mmol)，-78℃下搅拌半小时后，加入新蒸甲醛(0.5ml，5mmol)，反应一小时后升温至室温，过夜。减压除去溶剂后，加入15ml二氯甲烷后，加入p-TsCl(95mg，0.5mmol)和1ml吡啶，室温搅拌一小时后。另取一100ml烧瓶，加入金属Na(50mg，2.0mmol)，0℃下加入2ml Ph2PCl(90μL，0.5mmol)的1，4-二氧六环溶液。搅拌半小时后，再把上述制得的溶液滴加到盛有Ph2Pna的烧瓶中，室温搅拌30分钟后，停止反应。按通常方法处理后，纯化后得到产品L9为淡黄色液体，(98mmg，产率为39％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.96(m，21H)，1.60(s，3H)，1.75-1.84(m，3H)，2.91(ABd，J＝14.6Hz，1H)，3.07(ABd，J＝14.6Hz，1H)，3.83-4.18(m，4H)，4.18-4.26(m，2H)，7.18-7.30(m，10H)。
实施例10
配体L10的合成
在50ml三颈瓶中加入二异丙基胺(0.5mmol)，丁基锂(0.4ml，0.6mmol)，-78℃下搅拌半小时后，加入化合物S6(126mg，0.5mmol)，-78℃下搅拌半小时后，加入新蒸甲醛(0.5ml，5mmol)，反应一小时后升温至室温，过夜。减压除去溶剂后，加入15ml二氯甲烷后，加入p-TsCl(95mg，0.5mmol)和1ml吡啶，室温搅拌一小时后。另取一100ml烧瓶，-78℃下，在现场制备的LDA(从二异丙基胺(0.5mmol)，丁基锂(0.4ml，0.6mmol)中制得)，滴加(S)-甲基苯基磺胺(60mg，0.5mmol)，-78℃下搅拌半小时后，滴加上述制得的溶液，反应五小时后，-78℃滴加1ml氯化铵溶液终止反应。按通常方法处理后，纯化后得到产品L10为黄色液体，(98mmg，产率为25％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.96(m，21H)，1.60(s，3H)，1.75-1.84(m，3H)，2.91(ABd，J＝14.6Hz，1H)，3.07(ABd，J＝14.6Hz，1H)，3.83-4.18(m，4H)，4.18-4.26(m，2H)，7.18-7.30(m，5H)。
实施例11～实施例20显示了本发明在吲哚对活化的Arylidene Malonates的不对称Michael加成反应中表现出的催化特性，即空气氛围下，在相当宽的温度范围内(-20～20℃)，具有良好的催化活性。产物的对映选择性优良，产率高，可望在色氨酸衍生物的合成中应用。
实施例11
于干燥的反应管中加入Cu(ClO4)2 6H2O 9mg(0.025mmol)，再加入配体L112mg(0.03mmol)和丙酮2ml，室温下搅拌2小时后，注入Benzylidene Malonate71mg(0.25mmol)的溶液1ml，降温至-20℃后反应80小时，按通常方法纯化后得到产品为白色固体，产率56％，对映选择性为92.5％ee.。(注：产品可以通过重结晶得到光学纯的产品)。[α]D20＝+63.4(20.5mg/2mL CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ1.00(m，6H)，3.99(m，4H)，4.29(d，J＝11.4Hz，1H)，5.08(d，J＝11.7Hz，1H)，7.03-7.06(m，1H)，7.10-7.30(m，6H)，7.36(d，J＝6.9Hz，2H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，8.06(s，br，1H)；mp 168-170℃
实施例12
操作步骤同实施例11：产品为白色固体，产率98％，对映选择性为87.8％ee.[α]D20＝+62.6(19.8mg/2mL CHCl3)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.52(s，3H)，3.56(s，3H)，4.31(d，J＝11.7Hz，1H)，5.09(d，J＝12.0Hz，1H)，7.11-7.17(m，4H)，7.21-7.36(m，5H)，7.51(d，J＝7.8Hz，1H)，8.06(s，br，1H)；mp 148-150℃
实施例13
操作步骤同实施例11：产品为白色固体，产率98％，对映选择性为：91.8％ee.[α]D20＝+43.5(24.4mg/2mL CHCl3)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(t，J＝6.9，7.2Hz，3H)，1.00(t，J＝6.9，7.2Hz，3H)，3.94(q，J＝6.9，7.2Hz，2H)，4.00(q，J＝6.9，7.2Hz，2H)，4.41(d，J＝11.7Hz，1H)，5.67(d，J＝11.7Hz，1H)，7.01-7.12(m，5H)，7.20(m，1H)，7.30(dd，J＝0.9，7.5Hz，1H)，7.38(dd，J＝1.2，7.5Hz，1H)，7.69(d，J＝7.5Hz，1H)，8.27(s，br，1H)；mp 124-126℃
实施例14
操作步骤同实施例11：产品为白色固体，产率73％，对映选择性为：90.7％ee.[α]D20＝+5.4(20.2mg/2mL CHCl3)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.97-1.02(m，6H)，3.77(s，3H)，3.94-4.05(m，4H)，4.26(d，J＝11.7Hz，1H)，5.02(d，J＝11.7Hz，1H)，6.78(dd，J＝2.4，5.7Hz，1H)，6.96(d，J＝2.4Hz，1H)，7.11-7.17(m，3H)，7.20-7.25(m，2H)，7.37-7.38(m，2H)，7.99(s，br，1H)；mp 144-146℃
实施例15
操作步骤同实施例11：产品为黄色固体，产率98％，对映选择性为：90.6％ee.[α]D20＝+3.8(22.1mg/2mL CHCl3)1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ1.00(t，J＝7.2Hz，3H)，1.06(t，J＝7.2Hz，3H)，4.02(q，J＝7.2Hz，4H)，4.32(d，J＝11.7Hz，2H)，5.20(d，J＝11.7 Hz，1H)，7.05(t，J＝7.2 Hz，1H)，7.16-7.22(m，2H)，7.30-7.33(d，J＝8.1Hz，1H)7.47(d，J＝8.1 Hz，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，8.10(d，J＝8.7Hz，2H)，8.20(s，br，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)；167.43，167.36，149.18，146.56，136.13，129.02，126.12，123.56，122.51，121.23，119.75，118.73，115.1，111.25，61.75，61.74，57.54，42.38，13.78，13.64，IR(film)3450，3103，3004，2985，2905，1752，1724，1603，1523，1462，1368，1281，1228cm-1；MS(EI，m/z)：410(M+，12)，251(100)，205(21)，252(18)，204(17)，217(7)，291(6)；Anal.Calcd for C22H22N2O6：C，64.38；H，5.40；N，6.83.Found：C，64.48，H，5.62，N，6.65.mp 139-140℃
实施例16
操作步骤同实施例11：产品为白色固体，产率92％，对映选择性为：92.9％ee.[α]D20＝+37.9(26.2mg/2mL CH2Cl2)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.00(m，6H)，2.38(s，3H)，3.98(m，4H)，4.27(d，J＝12.3Hz，1H)，5.04(d，J＝11.7Hz，1H)，6.95(m，1H)，7.11-7.25(m，5H)，7.33-7.38(m，3H)，7.96(s，br，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：167.98，167.85，141.4，134.4，128.63，128.28，128.11，126.87，126.64，123.8，120.9，118.9，116.4，110.57，76.6，61.43，61.37，58.44，42.77，21.5，13.75，13.72；MS(EI，m/z)：379(M+，12)，220(100)，221(20)，204(7)，218(7)，217(6)，260(5)，219(4)；IR(CHCl3)，3418，3141，3066，3008，2981，2935，1745，1717，1584，1498，1455，1371，1306，1271，1175，1026，812，701，508，429；Anal.Calcd for C25H25NO4：C，72.80；H，6.64；N，3.69；Found：C，72.62，H，6.79，N，3.81；mp 180-184℃
实施例17
操作步骤同实施例11：产品为黄色固体，产率99％，对映选择性为：90.9％ee.[α]D20＝+9.3(19.9mg/2mL CHCl3)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.57(s，3H)，3.59(s，3H)，4.34(d，J＝11.4Hz，1H)，5.21(d，J＝11.7Hz，1H)，7.05(t，J＝7.2Hz，1H)，7.17(dt，J＝0.9，8.1Hz，1H)，7.22(d，J＝2.4Hz，1H)，7.33(d，J＝8.1Hz，1H)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，8.11(d，J＝8.7Hz，2H)，8.19(s，br，1H)；mp 90-91℃
实施例18
操作步骤同实施例11：产品为白色固体，产率84％，对映选择性为：89.6％ee.Analytical data for：[α]D20＝+37.3(21.6mg/2mL CHCl3)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.98(t，J＝6.9，7.2Hz，3H)，1.04(t，J＝6.9，7.2Hz，3H)，3.96-4.04(m，4H)，4.56(dd，J＝11.7，0.6Hz，1H)，5.06(d，J＝11.7Hz，1H)，7.03(t，J＝7.8，7.2Hz，1H)，7.10-7.13(m，2H)，7.15-7.20(m，2H)，7.28-7.30(m，3H)，7.48(d，J＝8.1Hz，1H)，8.20(s，br，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：167.9，167.8，140，136，132，129.6，128.5，126.4，122.4，120.9，119.6，119.2，116.3，111.2，61.7，58.1，42.2，13.85，13.76；MS(EI，m/z)：399(M+，13)，400[(M+1)+，4.7]，240(100)，239(60)，241(36)，242(34)，204(16)，203(11)，280(8)；IR(CHCl3)，3408，3130，3060，2985，2938，2901，1744，1616，1596，1549，1494，1459，1421，1392，1371，1311，1247，850，742，582；Anal.Calcd for C22H22ClNO4：C，66.08；H，5.55；N，3.50；Cl，8.87；Found：C，66.24，H，5.67，N，3.44，Cl，9.05；mp 154-156℃
实施例19
操作步骤同实施例11：产品为白色固体，产率84％，对映选择性为：59.7％ee.[α]D20＝+1.3(54.1mg/2mL CHCl3)1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ0.91(t，J＝6.9Hz，3H)，1.26(t，J＝6.9Hz，3H)，1.45(d，J＝6.6Hz，3H)，3.81(d，J＝6.9Hz，1H)，3.86-3.93(m，3H)，4.22(q，J＝6.9Hz，1H)，7.00(d，J＝2.7Hz，1H)，7.10-7.18(m，2H)，7.31(d，J＝7.5Hz，1H)，7.67(d，J＝7.5Hz，1H)，8.18(s，br，1H)；mp53-55℃。
实施例20
操作步骤同实施例11：产品为白色固体，产率84％，对映选择性为：90.2％ee.[α]D20＝+26.1(37.6mh/2mL CHCl3)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.97(t，J＝6.9，7.2Hz，3H)，1.04(t，J＝6.9，7.2Hz，3H)，3.95-4.04(m，4H)，4.25(d，J＝11.7Hz，2H)，5.04(d，J＝11.7Hz，1H)，7.02-7.05(m，1H)，7.05-7.12(m，2H)，7.21-7.27(m，3H)，7.32-7.35(m，2H)，7.48(d，J＝7.5Hz，1H)，8.22(s，br，1H)；mp 146-148℃
实施例21～实施例24显示了本发明在不对称Diels-Alder反应中表现出的催化特性，即空气氛围下，在相当宽的温度范围内(-20～20℃)，具有良好的催化活性。产物的对映选择性优良，产率良好。
实施例21
于干燥的反应管中加入Cu(ClO4)26H2O 9mg(0.025mmol)，再加入配体L212mg(0.03mmol)和丙酮2ml，室温下搅拌2小时后，注入噁唑啉酮(71mg0.50mmol)的溶液1ml，降温至-78℃后搅拌半小时，加入-78℃的新蒸环戊二烯250ul，搅拌，经TLC显示反应完全后，过一短柱，用150ml(石油醚/乙酸乙酯1∶1)淋洗后，再快速层析纯化，产品为白色固体，产率60％，所得产品经HPLC确定exo和endo的比例为13∶1，以及endo型产物的ee％值为81％。(ChiracelOD-H柱，95∶5正丁烷∶异丙醇)。
实施例22
于干燥的反应管中加入Cu(ClO4)26H2O 9mg(0.025mmol)，再加入配体L212mg(0.03mmol)和丙酮2ml，室温下搅拌2小时后，注入甲基噁唑啉酮78mg(0.50mmol)的溶液1ml，降温至0℃后搅拌半小时，加入0℃的新蒸环戊二烯250ul，搅拌，经TLC显示反应接近完全后，过一短柱，用150ml(石油醚/乙酸乙酯1∶1)淋洗后，再快速层析纯化，产品为白色固体，产率70％，所得产品经HPLC确定exo和endo的比例为98∶2，以及endo型产物的ee％值为75％。(Chiracel OD-H柱，99∶1正丁烷∶异丙醇)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.48(d，J＝7Hz，1H)，1.70(d，J＝7Hz，1H)，2.1(m，1H)，2.54(s，1H)，3.28(s，1H)3.54(m，1H)，3.91-4.43(m，2H)，4.38-4.43(t，J＝8.1Hz，2H)，5.78(m，1H)，6.38(dd，J＝3.3，5.5Hz，1H)，
实施例23
于干燥的反应管中加入Cu(ClO4)26H2O 9mg(0.025mmol)，再加入配体L212mg(0.03mmol)和丙酮2ml，室温下搅拌2小时后，注入苯基噁唑啉酮108mg(0.50mmol)的溶液1ml，降温至25℃后搅拌半小时，加入25℃的新蒸环戊二烯250ul，搅拌，经TLC显示反应接近完全后，过一短柱，用150ml(石油醚/乙酸乙酯1∶1)淋洗后，再快速层析纯化，产品为白色固体，产率50％，所得产品经HPLC确定exo和endo的比例为98∶2，以及endo型产物的ee％值为65％。(ChiracelOD-H柱，95∶5正丁烷∶异丙醇)。
产率为33.5％.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.60(d，1H)，1.95(d，1H)，3.00(s，1H)3.34(m，1H)，3.47(s，1H)，3.96-4.07(m，2H)，4.20(m，1H)，4.36-4.43(m，2H)，5.92(dd，1H)6.53(dd，1H)，7.15-7.30(m，5H)
实施例24
于干燥的反应管中加入Cu(ClO4)26H2O 18mg(0.05mmol)，再加入配体L223mg(0.03mmol)和丙酮2ml，室温下搅拌2小时后，注入亲双烯体95mg(0.50mmol)的溶液1ml，降温至-20℃后搅拌半小时，加入-20℃的新蒸环戊二烯400ul，搅拌，经TLC显示反应接近完全后，过一短柱，用150ml(石油醚/乙酸乙酯20∶1)淋洗后，再快速层析纯化，产品为无色液体87mg，产率77％，所得产品经HPLC确定exo和endo的比例为92.8，以及endo型产物的ee％值为50％。(Chiracel AD柱，50∶1正丁烷∶异丙醇)。
产率为71％.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 1.65(br，1H)，1.95(br，1H)，3.08(br，1H)，3.25(br，1H)，3.52(br，1H)，3.75(m，1H)，3.84(m，3H)，5.94(m，1H)，6.44(1H)，7.1-7.4(m，5H).
机译： 手性膦配体（C，P二齿金属配合物和过渡金属，这些配合物的用途和方法，用于不对称氢化化合物olef u00ecnico或cet u00c8nico Pro手性和制备这些粘合剂
机译： 具有手性二齿膦/恶唑啉配体的钌配合物，用于前手性酮的对映选择性转移氢化
机译： 具有手性二齿膦基恶唑啉配体的钌配合物，用于手性酮的对映选择性转移氢化
