光学活性乙烯基环丙烷羧酸衍生物及光学活性乙烯基环丙烷氨基酸衍生物的制造方法

技术领域

本发明涉及作为药物、特别是作为丙型肝炎药物中间体有用的光学活性乙烯基环丙烷羧酸衍生物、以及光学活性乙烯基环丙烷氨基酸衍生物的制造方法。

背景技术

作为光学活性乙烯基环丙烷羧酸衍生物的制造方法已知有：

1)通过丙二酸二酯和1，4-二溴-2-丁烯的反应合成乙烯基环丙烷丙二酸二酯的外消旋体，然后利用脂肪酶对其进行拆分的方法(非专利文献1)；

2)使乙烯基环丙烷二羧酸的外消旋体与光学活性胺反应，形成非对映异构体盐，并进行光学拆分的方法(专利文献1)等。

但是，在1)的方法中，由于酶拆分时的选择性低，并且反应活性也较低，因此必须使用大量的酶。此外，还需要来源于猪的酶等，因此该方法不优选作为工业上的制造方法。另外，作为2)的方法，由于乙烯基环丙烷二羧酸是水溶性高的化合物，因此存在萃取操作时需要大量的有机溶剂、且生产性低之类的问题。另外，在对乙烯基环丙烷二羧酸的外消旋体进行光学拆分时的拆分效率低至78％ee以下，因此还存在如下问题：通常为了满足需要高光学纯度品质的药物中间体的规格，会导致后续步骤的纯化负荷增高。

另外，作为胺拆分剂，虽然可以使用氨基酸衍生物和氨基醇衍生物，但其合成过程繁杂、效率较低。此外，在作为这些拆分剂的原料的氨基酸类中，虽然比较容易获得具有天然立体构型的化合物，但难以获取具有相反立体构型的化合物，并且价格昂贵，这样一来，其具有如下缺点：采用所希望的乙烯基环丙烷二羧酸的立体构型，会导致拆分剂的制造成本明显升高。

另外，就使用乙烯基环丙烷羧酸衍生物、并使其变换为乙烯基环丙烷氨基酸衍生物的方法而言，已知有利用库尔提斯(Curtius)转变的方法，但该反应必须使用伴随有爆炸危险的叠氮化合物，另外，该方法难以控制在反应中产生的氮量，因此不适合用于工业生产(专利文献1、非专利文献1)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：WO2007/088571

非专利文献

非专利文献1：合成通讯(Synthetic Communications)，1994，24，2873

发明内容

发明要解决的问题

本发明的目的在于提供一种廉价且安全地获得高光学纯度的光学活性乙烯基环丙烷羧酸衍生物的方法。另外，本发明的目的还在于廉价且安全地提供高光学纯度的乙烯基环丙烷氨基酸。

解决问题的方法

本发明人等针对上述问题进行了深入的研究，结果发现可以高效地合成光学活性乙烯基环丙烷羧酸类的方法，所述方法是通过使用能够容易地合成的乙烯基环丙烷羧酸衍生物的外消旋体，并进行高效的拆分而实现的。

即，本发明为光学活性乙烯基环丙烷羧酸衍生物的制造方法，其包括如下步骤：

使光学活性胺类与通式(1)表示的乙烯基环丙烷羧酸衍生物的外消旋体反应，生成光学活性乙烯基环丙烷羧酸衍生物-胺非对映异构体盐的步骤，

[化学式1]

(在上式中，R表示NH₂、碳原子数为1～4的取代或未取代的烷氧基、碳原子数为6～10的取代或未取代的芳氧基、或碳原子数为7～11的取代或未取代的芳烷氧基。M表示氢或金属。^*1、^*2表示不对称碳原子)。

另外，本发明还涉及一种通式(3)表示的光学活性乙烯基环丙烷羧酸衍生物-胺非对映异构体盐，

[化学式2]

(在上式中，R¹表示碳原子数为1～3的烷基。R²表示碳原子数为7～11的取代或未取代的芳烷基或氢。Ar表示碳原子数为6～10的取代或未取代的芳基。R、^*1、^*2与上述表述的相同。^*3表示不对称碳原子)。

另外，本发明人等对使用乙烯基环丙烷羧酸衍生物、并变换为乙烯基环丙烷氨基酸衍生物的方法进行了深入研究的结果发现：可以在不使用不适用于工业生产的库尔提斯(Curtius)转变的情况下，得到目标化合物。

即，本发明涉及一种方法，该方法是制造通式(6)表示的乙烯基环丙烷氨基酸的方法，

[化学式3]

(上式中，^*6、^*7表示不对称碳原子)，其中，在碱的存在下，使卤化剂与通式(5)表示的乙烯基环丙烷酰胺羧酸衍生物或其盐反应，

[化学式4]

(上式中，R⁵表示氢、碳原子数为1～4的取代或未取代的烷基、碳原子数为7～11的取代或未取代的芳烷基或金属。上式中，^*4、^*5表示不对称碳原子)。

另外，本发明涉及一种通式(4)表示的乙烯基环丙烷氨基酸衍生物的制造方法，其中，对通过上述方法制造的乙烯基环丙烷氨基酸(6)的氨基进行保护，

[化学式5]

(上式中，R⁴表示碳原子数为1～15的取代或未取代的烷氧羰基，碳原子数为7～12的取代或未取代的芳烷氧羰基，碳原子数为2～12的取代或未取代的酰基或氢。^*6、^*7表示不对称碳原子)。

发明效果

利用本发明涉及的方法，可以廉价地获得高光学纯度的乙烯基环丙烷羧酸衍生物。另外，可以容易且廉价地获得高光学纯度的光学活性乙烯基环丙烷氨基酸。

发明的具体实施方式

下面，针对本发明进行详细地说明。需要说明的是，在本申请中，光学活性乙烯基环丙烷羧酸衍生物和胺形成的非对映异构体盐有时也称为光学活性乙烯基环丙烷羧酸衍生物-胺非对映异构体盐。

首先，对光学活性乙烯基环丙烷羧酸衍生物的制造方法进行说明，该制造方法包含如下步骤：

使光学活性胺类与通式(1)表示的乙烯基环丙烷羧酸衍生物的外消旋体(下面也称为化合物(1))反应，从而生成光学活性乙烯基环丙烷羧酸衍生物-胺非对映异构体盐的步骤。

[化学式6]

上述式(1)中，M表示氢或金属。作为金属，可以举出例如：锂、钠、钾等碱金属；镁、钙等碱土金属等。其中，优选钠、钾、氢，更优选氢。

在M为氢，即是羧酸的情况下，也可以为胺盐的形式。对于形成胺盐时使用的胺没有特别地限定，但可以举出：三甲胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、N，N-二甲替苯胺、N，N-二乙替苯胺、N.N-二甲氨基吡啶、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、N，N，N，N-四甲基-1，2-乙二胺、N，N，N，N-四甲基-1，3-丙二胺、N，N，N，N-四甲基-1，6-己二胺等叔胺；二甲胺、二乙胺、二丁胺、二环己胺、二苄胺等仲胺；丁胺、苄胺、环己胺等伯胺。

在上述式(1)中，R表示NH₂，碳原子数为1～4的取代或未取代的烷氧基，碳原子数为6～10的取代或未取代的芳氧基，或碳原子数为7～11的取代或未取代的芳烷氧基。

作为碳原子数为1～4的取代或未取代的烷氧基，可以举出例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等。作为碳原子数为6～10的取代或未取代的芳氧基，可以举出例如：苯氧基、对甲氧基苯氧基等。作为碳原子数为7～11的取代或未取代的芳烷氧基，可以举出例如：苄氧基、对甲氧基苄氧基等。作为取代基，可以举出例如：烷基、芳基、芳烷基、氨基、硝基、磺酰基、卤原子、羟基、酰氧基、烷氧基等。

其中，优选NH₂、甲氧基、乙氧基、苄氧基，更优选NH₂、甲氧基，最优选NH₂。

在上述式(1)中，^*1、^*2表示不对称碳原子。^*1、^*2中任何一个均既可以为(R)-型，也可以为(S)-型。由于化合物(1)为外消旋体，因此可以均等地混入(1R，2R)、(1R，2S)，(1S，2R)、(1S，2S)这4种光学异构体，也可以使(1R，2R)、(1S，2S)的对映体过量，还可以使(1R，2S)，(1S，2R)的对映体过量。其中，优选作为药物中间体有用的(1R，2R)、(1S，2S)的对映体过量的情况。

作为上述式(1)表示的乙烯基环丙烷羧酸衍生物的外消旋体的合成方法，例如，针对R是烷氧基、芳氧基、芳烷氧基这样的化合物，有对乙烯基环丙烷丙二酸二酯的外消旋体进行水解的方法，由此，可以简便且高收率地合成该化合物。

另外，就乙烯基环丙烷丙二酸二酯的外消旋体而言，可以按照例如合成通讯(Synthetic Communications)，1994，24，1477中的方法，利用氨进行酰胺化后，接下来进行水解，从而简便且高收率地合成R是NH₂基时的化合物。

另外，可以按照例如有机化学杂志(Journal of Organic Chemistry)，2004，69，2427中的方法，在碱的存在下，使丙二酸二酯与1，4-二卤代-2-丁烯反应，从而简单且高收率地合成乙烯基环丙烷丙二酸二酯的外消旋体。

作为使用的光学活性胺，例如有通式(2)表示的光学活性1-芳基乙基胺衍生物，除此之外，还可以举出：辛可尼丁(cinchonidine)、辛可宁(cinchonine)、奎宁(quinine)、奎尼丁(quinidine)等来源于天然物质的光学活性胺衍生物；赖氨酸(lysine)、脯氨酸(proline)酰胺基衍生物、脯氨酸苄酯、丙氨醇(アラニノ-ル，alaninol)、苯基甘氨醇(フエニルグリシノ-ル)等氨基酸衍生物；2-氨基-1，2-二苯基乙醇、2-氨基-1，2-二苯基胺等。其中，考虑到同时可以通过工业方式大量获得(R)-型、(S)-型两种异构体，优选的是下述式(2)表示的光学活性1-芳基乙基胺衍生物。

[化学式7]

在上述式(2)中，R¹表示碳原子数为1～3的烷基。作为碳原子数为1～3的烷基，可以举出例如：甲基、乙基、丙基。其中，从可以价格低廉地获得这一点来看，优选甲基。

在上述式(2)中，R²表示碳原子数为7～11的取代或未取代的芳烷基或氢。作为取代基，可以举出与在R中所描述的取代基相同的取代基。

作为碳原子数为7～11的取代或未取代的芳烷基，可以举出例如：苄基、对甲氧基苄基、间甲氧基苄基、邻甲氧基苄基、2，3-二甲氧基苄基、对氯苄基、间氯苄基、邻氯苄基、3，4-二氯苄基、3，5-二氯苄基、2，6-二氯苄基、对硝基苄基、间硝基苄基、邻硝基苄基、对甲基苄基、间甲基苄基、邻甲基苄基、2，3-二甲基苄基、2，4-二甲基苄基、3，4-二甲基苄基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2-羟基苄基等。

其中，优选苄基、对甲基苄基、间甲基苄基、邻甲基苄基、2，3-二甲基苄基、对氯苄基、间氯苄基、邻氯苄基、3，4-二氯苄基、3，5-二氯苄基、对硝基苄基、间硝基苄基、邻硝基苄基、氢，进一步优选苄基、邻氯苄基、对氯苄基、间氯苄基、氢。

在上述式(2)中，Ar表示碳原子数为6～10的取代或未取代的芳基。作为取代基，可以举出与在R中所描述的取代基相同的取代基。

作为碳原子数为6～10的取代或未取代的芳基，可以举出例如：苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、2，3-二甲基苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、3，4-二氯苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、邻溴苯基、间溴苯基、对溴苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对硝基苯基、邻羟基苯基、间羟基苯基、对羟基苯基、1-萘基、2-萘基等。其中，优选苯基、对甲基苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基、1-萘基、2-萘基。进一步优选苯基、1-萘基、2-萘基。

这些R¹、R²、Ar优选的组合是：R¹为甲基，且R²为苄基、对甲基苄基、间甲基苄基、邻甲基苄基、2，3-二甲基苄基、对氯苄基、间氯苄基、邻氯苄基、3，4-二氯苄基、3，5-二氯苄基、对硝基苄基、间硝基苄基、邻硝基苄基、氢中的任一个，且Ar为苯基、对甲基苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基、1-萘基、2-萘基中的任一个的组合。

进一步优选的是，R¹为甲基，且R²为苄基、邻氯苄基、对氯苄基、间氯苄基、氢中的任一个，且Ar为苯基、1-萘基、2-萘基中的任一个的组合。

最优选的是：

R¹为甲基，R²为苄基，以及Ar为苯基的组合，

R¹为甲基，R²为对氯苄基，以及Ar为苯基的组合，

R¹为甲基，R²为间氯苄基，以及Ar为苯基的组合，

R¹为甲基，R²为邻氯苄基，以及Ar为苯基的组合，

R¹为甲基，R²为氢，以及Ar为苯基的组合，

R¹为甲基，R²为氢，以及Ar为1-萘基的组合。

在上述式(2)中，^*3表示不对称碳原子。^*3可以是(R)-型，也可以是(S)-型。

作为使用的光学活性胺，可以是游离胺的形态，也可以是胺盐的形态。对于胺盐的形态没有特别地限定，可以举出例如：盐酸盐、硫酸盐、碳酸盐等。其中，优选游离胺的形态、盐酸盐的形态，进一步优选游离胺的形态。

通常光学活性胺的使用量，相对于乙烯基环丙烷羧酸衍生物(1)而言，只要使用0.1当量以上即可，但优选使用0.3～2.0当量，更优选使用0.3～1.5当量，进一步优选使用0.4～1.5当量，特别优选使用0.5～1.1当量，最优选使用0.6～1.0当量。

作为反应时使用的溶剂，没有特别地限定，可以举出例如：N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺等极性非质子性溶剂；六甲基苯、甲苯、正己烷、环己烷等烃类溶剂；乙醚、四氢呋喃(THF)、二异丙醚、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；氯苯、二氯甲烷、氯仿、1，1，1-三氯乙烷等卤素类溶剂；乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯类溶剂；乙腈、丁腈等腈类溶剂；甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、辛醇等醇类溶剂；水等。这些溶剂可以单独使用，也可以组合2种以上使用。

其中，优选丙酮、甲苯、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、以及异丙醇，更优选丙酮、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、以及异丙醇。

作为所用溶剂的量，是化合物(1)的1～200倍重量，优选是化合物(1)的1～50倍重量。

反应温度，通常可以在0～120℃的范围内进行。优选的是10～100℃的范围内，更优选的是10～80℃的范围内。

进一步地，对如上得到的乙烯基环丙烷羧酸衍生物-胺非对映异构体盐进行结晶化工序，并进行光学拆分。

结晶化时的温度，通常在-50～70℃的范围内，优选在-20～50℃。更优选在-10～50℃。

作为结晶化时每单位容积所需的搅拌动力，通常需要约0.01kW/m³以上，优选0.1kW/m³以上，更优选0.2kW/m³以上的流动。只要能获得上述流动性，则未必需要使用搅拌浆，例如也可以利用通过液体循环的方法等来获得上述流动性。

对于结晶化方法，没有特别地限定，可以为任何方法。例如可以利用在向化合物(1)中添加适当的溶剂及光学活性胺之后，加热直到形成均匀的溶液，然后，冷却，使其形成结晶的方法，或者通过使化合物(1)溶解或分散到适当的溶剂中，并向其中添加光学活性胺，并形成结晶的方法。另外，还可以采用将光学活性胺溶解或分散到适当的溶剂中，并向其中添加化合物(1)，再使其形成结晶的方法。此外，还可以在上述方法中适当组合晶种添加等操作。

可以通过例如离心分离、加压过滤、减压过滤等对于如上所述获得的光学活性乙烯基环丙烷羧酸衍生物-胺非对映异构体盐的晶体进行固液分离，根据需要，还可以进一步对滤饼进行清洗，从而获得潮湿晶体。另外，可以通过进一步进行减压干燥，从而获得干燥的晶体。

当将获得的晶体用于后续工序反应时，可以使用干燥的晶体，也可以直接使用潮湿的晶体。

对于分离得到的光学活性乙烯基环丙烷羧酸衍生物-胺非对映异构体盐，通过脱盐处理(解塩処理)，则可以获得光学活性乙烯基环丙烷羧酸衍生物。

作为脱盐处理的方法，可以采用例如在酸或碱的存在下，利用水及有机溶剂进行萃取操作的方法。在酸的存在下，利用有机溶剂-水混合液萃取光学活性乙烯基环丙烷羧酸衍生物-胺非对映异构体盐，则可获得分配在有机层一侧的光学活性乙烯基环丙烷羧酸衍生物，和分配在水层一侧的光学活性胺。或者，在碱的存在下，利用有机溶剂-水混合液进行萃取，则可获得分配在水层一侧的光学活性乙烯基环丙烷羧酸衍生物，和分配在有机层一侧的光学活性胺。

对于萃取时使用的溶剂没有特别地限定，可以使用上述的溶剂作为反应溶剂等。这些溶剂可以单独使用，也可以组合2种以上使用。其中，优选烃类溶剂、醚类溶剂、卤素类溶剂、以及酯类溶剂，更优选甲苯、甲基叔丁基醚、氯苯、二氯甲烷、以及乙酸乙酯。

使用的溶剂的量，是光学活性乙烯基环丙烷羧酸衍生物-胺非对映异构体盐的1～200倍重量，优选的是1～50倍重量。

使用的水的量是光学活性乙烯基环丙烷羧酸衍生物-胺非对映异构体盐的0.5～200倍重量，优选是该非对映异构体盐的0.5～50倍重量。

对使用的酸没有特别地限定，可以举出：盐酸、硫酸、磷酸等无机酸；甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸等有机酸。这些酸可以单独使用，也可以同时使用数种。其中，优选盐酸、硫酸。

只要使用相对于光学活性乙烯基环丙烷羧酸衍生物-胺非对映异构体盐在当量以上的酸即可，优选使用0.5～200当量，更优选使用0.5～50当量，进一步优选使用1～10当量，特别优选使用1～5当量。

使用的碱可以是无机碱，也可以是有机碱。作为无机碱，可以举出例如：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钡等金属氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等碳酸盐等。

对有机碱没有特别地限定，优选为叔胺。作为叔胺，可以举出例如：三甲胺、三乙胺、乙基二异丙基胺等碳原子数为1～12的三烷基胺；N，N-二甲替苯胺、N，N-二乙替苯胺、N.N-二甲氨基吡啶等包含碳原子数为1～4的烷基和苯基的叔胺；吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶等含氮有机碱；N，N，N，N-四甲基-1，2-乙二胺、N，N，N，N-四甲基-1，3-丙二胺、N，N，N，N-四甲基-1，6-己二胺等碳原子数为1～10的N，N，N，N-四甲基α，ω-烷基二胺等。

这些碱可以单独使用，也可以同时使用数种。其中，从可以廉价且容易获得这一点来看，优选氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾。

只要相对于光学活性乙烯基环丙烷羧酸衍生物-胺非对映异构体盐，使用1当量以上的碱即可，优选使用1～200当量，更优选1～50当量，进一步优选1～10当量，特别优选1～5当量。

萃取操作时的温度通常在-20～120℃的范围内，优选为-20～90℃，更优选为-20～70℃。

采用上述方法，与传统方法相比，可以容易地获得光学纯度高的光学活性乙烯基环丙烷羧酸衍生物。

需要说明的是，通式(3)表示的光学活性乙烯基环丙烷羧酸衍生物-胺非对映异构体盐，是由本发明人等的研究结果发现的，并作为药物中间体用途而开发出的，且是文献中未报道过的新型化合物。

[化学式8]

在上述式(3)中，R、M与上述式(1)中的表述相同。

在上述式(3)中，R¹、R²、Ar与上述式(2)中的表述相同。

在上述式(3)中，^*1，^*2表示不对称碳原子。^*1、^*2都既可以是(R)-型，也可以是(S)-型。由于光学活性乙烯基环丙烷羧酸衍生物-胺非对映异构体盐是光学活性体，因此(1R，2R)、(1R，2S)，(1S，2R)、(1S，2S)中的任意立体结构均可以过量存在，但其中优选(1S，2S)过量的物质。

在上述式(3)中，^*3表示不对称碳原子。^*3可以是(R)-型，也可以是(S)-型。

接下来，对制造通式(6)表示的乙烯基环丙烷氨基酸(下面称为化合物(6))的方法进行描述，该方法是在碱的存在下，使卤化剂与通式(5)表示的乙烯基环丙烷酰胺羧酸衍生物(下面称为化合物(5))或其盐进行反应的方法。

[化学式9]

[化学式10]

在上述式(5)中，R⁵表示氢、碳原子数为1～4的取代或未取代的烷基、碳原子数为7～11的取代或未取代的芳烷基、或金属。作为取代基，可以举出与在R中所描述的取代基相同的取代基。

作为碳原子数为1～4的取代或未取代的烷基，可以举出例如：甲基、乙基、异丙基等。

作为碳原子数为7～11的取代或未取代的芳烷基，可以举出例如：苄基、对甲氧基苄基等。

作为金属，可以举出例如：锂、钠、钾等碱金属；镁、钙等碱土金属等。

其中，R⁵优选为氢、甲基、乙基、钠、以及钾，特别优选为氢。

在R⁵为氢，即在是羧酸的情况下，也可以为胺盐的形态。对于形成胺盐的胺没有特别地限定，但可以举出：三甲胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、N，N-二甲替苯胺、N，N-二乙替苯胺、N.N-二甲氨基吡啶、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、N，N，N，N-四甲基-1，2-乙二胺、N，N，N，N-四甲基-1，3-丙二胺、N，N，N，N-四甲基-1，6-己二胺等叔胺；二甲胺、二乙胺、二丁胺、二环己胺、二苄胺等仲胺；丁胺、苄胺、环己胺等伯胺。

另外，也可以为光学活性胺，可以举出例如在上述式(2)中所述的光学活性1-芳基乙基胺衍生物、辛可尼丁、辛可宁、奎宁、奎尼丁等来源于天然物质的光学活性胺衍生物；赖氨酸、脯氨酸酰胺基衍生物、脯氨酸苄酯、丙氨醇(アラニノ-ル)、苯基甘氨醇(フエニルグリシノ-ル)等氨基酸衍生物；2-氨基-1，2-二苯基乙醇、2-氨基-1，2-二苯基胺等。其中，优选上述式(2)表示的光学活性胺盐的形态。

在上述式(5)中，^*4、^*5表示不对称碳原子。^*4、^*5中的任一个均既可以是(R)-型，也可以是(S)-型。

作为化合物(5)，可以使用外消旋体，也可以使用光学活性体，但优选为光学活性体。作为光学活性体，没有特别地限定，可以使用(1R，2R)、(1R，2S)，(1S，2R)、(1S，2S)中的任一种立体结构过量的物质，但其中优选(1S，2S)过量的物质。

使用光学活性体时，可使用能够按照上述方法制造的光学活性环丙烷酰胺羧酸衍生物-胺非对映异构体盐，也可以对其进行脱盐处理，并使用由此得到的光学活性乙烯基环丙烷酰胺羧酸衍生物。进一步，还可以使用通过其它方法得到的物质。

在上述式(6)中，^*6、^*7表示不对称碳原子。^*6、^*7中的任一个均可以是(R)-型，也可以是(S)-型。

在保持立体结构的条件下进行本反应。利用CIP表示法的顺序原则，与乙烯基环丙烷酰胺羧酸衍生物(化合物(5))相比，生成的化合物(6)的立体结构，1-位的表示是相反的。即，由(1R，2R)的化合物(5)生成(1S，2R)的化合物(6)，由(1R，2S)的化合物(5)生成(1S，2S)的化合物(6)，由(1S，2R)的化合物(5)生成(1R，2R)的化合物(6)，由(1S，2S)的化合物(5)生成(1R，2S)的化合物(6)。优选化合物(6)的立体结构为(1R，2S)。

在本反应中使用的碱可以是无机碱，也可以是有机碱。作为无机碱，可以举出例如：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钡等金属氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等碳酸盐等。

对有机碱没有特别地限定，但优选叔胺。作为叔胺，可以举出例如：三甲胺、三乙胺、乙基二异丙基胺等碳原子数为1～12的三烷基胺；N，N-二甲替苯胺、N，N-二乙替苯胺、N.N-二甲氨基吡啶等包含碳原子数为1～4的烷基和苯基的叔胺；吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶等含氮有机碱；N，N，N，N-四甲基-1，2-乙二胺、N，N，N，N-四甲基-1，3-丙二胺、N，N，N，N-四甲基-1，6-己二胺等碳原子数为1～10的N，N，N，N-四甲基α，ω-烷基二胺等。

这些碱可以单独使用，也可以同时使用数种。其中，从可以廉价且容易获得这一点来看，优选氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾。

作为碱，只要使用相对于化合物(5)为1当量以上即可，优选为1～20当量，更优选为1～10当量。

就本反应中使用的碱而言，可以不利用水、有机溶剂对其进行稀释而使用，也可以稀释后使用。

作为在本反应中使用的卤化剂，可以举出例如：次氯酸钠、次氯酸钾、次溴酸钠、氯、溴、碘、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)、N-氯代异氰脲酸等。其中，优选次氯酸钠、次溴酸钠，更优选次氯酸钠。

这些卤化剂可以直接使用，也可以利用水或有机溶剂进行稀释后使用。特别是使用次氯酸钠时，通常，使用次氯酸钠的水溶液。

另外，也可以利用在体系内配制卤化剂的方法。例如，在甲醇溶剂中，利用溴与甲醇钠(sodium methoxide)的反应，可以配制次溴酸钠的甲醇溶液。

在本反应中，只要相对于化合物(5)使用1当量以上的卤化剂即可，优选为1～20当量，更优选为1～10当量。

使用的水的量是化合物(5)的1～200倍重量，优选是1～50倍重量。

在本反应中，如果与有机溶剂共存则可以促进反应，因此优选。

对于使用的溶剂，没有特别地限定，可以使用在对上述化合物(1)和光学活性胺类的反应的说明中，作为反应溶剂而举例的溶剂等。这些溶剂可以单独使用，也可以组合2种以上使用。其中，优选醚类溶剂、酯类溶剂、醇类溶剂、以及水，更优选四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇以及水。

反应温度通常在-30～120℃的范围内，优选为-20～100℃。更优选为-20～80℃。

反应结束后，可以进行通常的后处理从而从反应液中获得粗产物。例如，使用通常的萃取溶剂，例如乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷、甲苯、己烷等进行萃取操作。可以通过减压加热等操作，从得到的萃取液中蒸馏除去反应溶剂及萃取溶剂，从而得到目标化合物。另外，也可以向反应液中添加盐酸、硫酸等酸，将体系内的pH值调节至该氨基酸的等电点，通过上述操作使其结晶，并进行过滤操作从而得到产物。进一步地，在反应结束后，通过减压加热等操作，将反应溶剂蒸馏除去或进行溶剂置换等，然后也可以进行与上述操作相同的操作。

这样得到的目的物基本上是纯物质，但可以通过结晶析出纯化、分馏、柱色谱法等通常的方法进行纯化，从而进一步提高纯度。

根据需要，可以使这样合成的化合物(6)衍生为通式(4)表示的乙烯基环丙烷氨基酸衍生物(下面称为化合物(4))。

[化学式11]

在上述式(4)中，R⁴表示碳原子数为1～15的取代或未取代的烷氧羰基、碳原子数为7～12的取代或未取代的芳烷氧羰基，或碳原子数为2～12的取代或未取代的酰基。作为取代基，可以举出与在R中所描述的取代基相同的取代基。

作为碳原子数为1～15的取代或未取代的烷氧羰基，可以举出例如：叔丁基氧基羰基(Boc基)、甲氧基羰基(Moc基)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc基)等。作为碳原子数为7～12的取代或未取代的芳烷氧羰基，可以举出例如：苄基氧基羰基(Cbz基)、对甲氧基苄基氧基羰基等。作为碳原子数为2～12的取代或未取代的酰基，可以举出例如：乙酰基、苯甲酰基等。其中，优选叔丁基氧基羰基(Boc基)、甲氧基羰基(Moc基)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc基)、苄基氧基羰基(Cbz基)、以及乙酰基，更优选叔丁基氧基羰基(Boc基)、苄基氧基羰基(Cbz基)。

在上述式(4)中，^*6、^*7与上述式(6)中表述的相同。

就从化合物(6)衍生为化合物(4)的方法而言，在进行通常的保护的条件下实施即可。可以按照例如Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts著的Protectve Groups in Organic Chemistry(第3版)JOHN WILEY & SONS，INC社出版中所述的方法来实施。

例如，在适当的溶剂中，在碱的存在下，通过使二碳酸叔丁酯起作用，则可进行叔丁基氧基羰基(Boc)保护，或者在适当的溶剂中，在碱的存在下，通过使苄基氧基羰基氯化物起作用，则可进行苄基氧基羰基(Cbz)保护。

可以使用由上述方法分离得到的化合物(6)衍生成化合物(4)，也可以不进行分离操作，直接使用含化合物(6)的反应液衍生成化合物(4)。

实施例

下面，列举实例对本发明进行更详细地说明，但本发明并不受这些实施例的限定。

(制造例1)顺式-2-乙烯基-1-甲氧基羰基环丙烷羧酸的制造方法

在保持内部温度为1～5℃的同时，将28wt％的甲醇钠/甲醇溶液经30分钟滴加到反式-1，4-二溴-2-丁烯(25.00g，0.144mol)、丙二酸二甲酯(15.06g，0.144mol)的甲醇(150mL)溶液中。滴加结束后，在内部温度为24℃的条件下，进行5小时的搅拌。然后，冷却反应液，边保持内部温度为1～5℃，边用30分钟滴加14％的氢氧化钾水溶液(36.02g，0.091mol)。滴加结束后，在内部温度24℃的条件下，再进行21小时的搅拌，然后利用旋转蒸发仪进行浓缩直到总量约为70g。向浓缩液中添加水(45mL)、叔丁基甲基醚(75mL)，然后添加浓盐酸直到体系内的pH值达到2.5。通过萃取操作获得有机层，用硫酸镁进行干燥，然后利用旋转蒸发仪进行浓缩，得到标题化合物的粗产物(粗产量：19.81g，粗收率：92.5％)。此时，顺式异构体和反式异构体之间的生成比为83∶17。

(制造例2)反式-2-乙烯基-1-氨基甲酰基环丙烷羧酸{(1S，2S)-、(1R，2R)-的1∶1混合物即2-乙烯基-1-氨基甲酰基环丙烷羧酸}的制造方法

在保持内部温度为1～5℃的同时，将28wt％的甲醇钠/甲醇溶液经30分钟滴加到反式-1，4-二溴-2-丁烯(25.00g，0.144mol)、丙二酸二甲酯(15.06g，0.144mol)的甲醇(150mL)溶液中。滴加结束后，在内部温度24℃的条件下，进行5小时的搅拌，然后，边保持内部温度为15～25℃，边用1小时向反应液中导入氨气(约15g，0.88mol)。在内部温度为25℃的条件下，进行15小时的搅拌，然后，使用旋转蒸发仪进行浓缩直到总量约为142g。向浓缩液中添加水(17.44g)及30wt％的氢氧化钠水溶液(12.17g，0.09mmol)，并在内部温度40℃的条件下，进行4小时的搅拌。使用旋转蒸发仪进行浓缩直到总量约为77g，添加水(105g)及甲苯(30mL)，通过萃取操作获得水层。添加浓盐酸直到体系内的pH值达到3.0，通过过滤操作获得析出的固体，然后进行干燥，得到标题化合物(产量12.79g，收率：70％)。此时，顺式异构体和反式异构体之间的生成比为2∶98。

(实施例1)(1S，2S)-2-乙烯基-1-氨基甲酰基环丙烷羧酸(S)-N-苄基-1-苯基乙基胺盐的制造方法

将按照制造例2合成的(1S，2S)-型和(1R，2R)-型的1∶1的混合物即2-乙烯基-1-氨基甲酰基环丙烷羧酸(500mg，3.22mmol)悬混在乙腈(5mL)中，在室温下，向其中添加(S)-N-苄基-1-苯基乙基胺(681mg，3.22mmol)。在相同的温度下，进行1小时的搅拌，并通过过滤操作得到析出的晶体。并利用冷却至0℃的乙腈(1mL)进行清洗，然后进行干燥，从而得到了标题化合物(收获量：416.9mg，收率：35.3％)。

利用高效液相色谱法(HPLC)分析，对得到的化合物的光学纯度进行测定，其结果为95.6％ee。

(HPLC分析体系)柱：CHIRALCEL OJ-H，洗脱液：己烷/异丙醇/三氟乙酸＝90/10/0.1，流速：0.5mL/分，检测器：UV 210nm，柱温箱温度：30℃，保留时间：(1S，2S)-型：18.6分钟、(1R，2R)-型：20.4分钟

¹H NMR(400MHz，CDCl₃/ppm)：δ1.52(d，3H)，1.79(dd，1H)，1.92(dd，1H)，2.43(ddd，1H)，3.74(dd，2H)，3.98(q，1H)，5.07(dd，1H)、5.29(dd，1H)、5.80-5.89(m，1H)、6.04(br，2H)、6.20(br，1H)、7.24-7.41(m，10H)、9.21(br，1H)。

(实施例2)(1S，2S)-2-乙烯基-1-氨基甲酰基环丙烷羧酸(S)-N-(4-氯苄基)-1-苯基乙基胺盐的制造方法

将按照制造例2合成的(1S，2S)-型及(1R，2R)-型的1∶1的混合物即2-乙烯基-1-氨基甲酰基环丙烷羧酸(1000mg，6.45mmol)悬混在乙腈(10mL)中，在室温下，向其中添加(S)-N-(4-氯苄基)-1-苯基乙基胺(1585mg，6.45mmol)。在相同的温度下，进行1小时的搅拌，并通过过滤操作得到析出的晶体。并利用冷却至0℃的乙腈(2mL)进行清洗，然后进行干燥，从而得到了标题化合物(收获量：788.0mg，收率：30.5％)。

利用HPLC分析，对得到的化合物的光学纯度进行测定，其结果为96.6％ee。

(HPLC分析体系)柱：CHIRALCEL OJ-H，洗脱液：己烷/异丙醇/三氟乙酸＝90/10/0.1，流速：0.5mL/分，检测器：UV 210nm，柱温箱温度：30℃，保留时间：(1S，2S)-型：18.6分钟、(1R，2R)-型：20.4分钟

¹H NMR(400MHz，CDCl₃/ppm)：δ1.53(d，3H)，1.80(dd，1H)，1.92(dd，1H)，2.41(ddd，1H)，3.71(dd，2H)，3.97(q，1H)，5.09(dd，1H)、5.31(dd，1H)、5.80-5.89(m，1H)、6.51(br，1H)、6.66(br，2H)、7.19-7.41(m，9H)、9.28(br，1H)。

(实施例3)(1S，2S)-2-乙烯基-1-氨基甲酰基环丙烷羧酸(S)-N-(3，4-二氯苯基)-1-苯基乙基胺盐的制造方法

将按照制造例2合成的(1S，2S)-型及(1R，2R)-型的1∶1的混合物即2-乙烯基-1-氨基甲酰基环丙烷羧酸(200mg，1.29mmol)悬混在乙腈(2mL)中，在室温下，向其中添加(S)-N-(3，4-二氯苯基)-1-苯基乙基胺(361.2mg，1.29mmol)。添加结束后，在相同的温度下，进行1小时的搅拌，并通过过滤操作获得析出晶体。并利用冷却至0℃的乙腈(1mL)进行清洗，然后进行干燥，从而得到了标题化合物(收获量：131.4g，收率：23.5％)。

利用HPLC分析，对得到的化合物的光学纯度进行测定，其结果为97.9％ee。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃/ppm)：δ1.51(d，3H)，1.84(dd，1H)，1.96(dd，1H)，2.45(ddd，1H)，3.68(dd，2H)，3.94(q，1H)，5.11(dd，1H)、5.32(dd，1H)、5.80-5.89(m，1H)、6.58(br，1H)、7.09(dd，1H)、7.26-7.52(m，8H)、9.11(br，1H)。

(实施例4)(1S，2S)-2-乙烯基-1-氨基甲酰基环丙烷羧酸的制造方法

将通过实施例1得到的(1S，2S)-2-乙烯基-1-氨基甲酰基环丙烷羧酸(S)-N-苄基-1-苯基乙基胺盐(250mg，682mmol)悬混在甲苯(2.5mL)、水(2.5mL)中，在搅拌条件下，添加30wt％的氢氧化钠水溶液(363.7mg)。静置后，通过分液操作获得水层。

(实施例5)(1R，2S)-2-乙烯基-1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙烷羧酸的制造方法

向含有通过实施例4得到的(1S，2S)-2-乙烯基-1-氨基甲酰基环丙烷羧酸钠的水溶液中添加四氢呋喃(1mL)，然后在浴温0℃的条件下，添加了11.7wt％的次氯酸水溶液(957.1mg，1.50mmol)。在相同的温度下，进行1小时的搅拌，然后，在浴温60℃的条件下，再进行2小时的搅拌。将反应液冷却至26℃下之后，添加二碳酸叔丁酯(223.3mg，1.02mmol)。在相同的温度下，搅拌3小时后，添加1M盐酸直到体系内的pH为3。添加乙酸乙酯(20mL)，并通过萃取操作获得有机层，然后用水(5mL)清洗有机层。利用旋转蒸发仪对有机层进行浓缩，从而得到了标题化合物(收获量：109mg，收率：70.0％)。

利用HPLC分析，对得到的化合物的光学纯度进行测定，其结果为97.9％ee。

(HPLC分析体系)柱：CHIRALCEL OD-H，洗脱液：己烷/乙醇＝992/8、流速：0.75mL/分，检测器：UV 210nm，柱温箱温度：30℃，保留时间：(1R，2S)-型：19.5分钟、(1R，2R)-型：22.3分钟

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆/ppm)：δ1.24(d，1H)，1.37(s，9H)，1.52(d，1H)，2.06(ddd，1H)5.04(dd，1H)、5.23(dd，1H)、5.63-5.72(m，1H)。

(实施例6)顺式-2-乙烯基-1-甲氧基羰基环丙烷羧酸(R)-1-(1-萘基)乙基胺盐的制造方法

将按照制造例1合成的2-乙烯基-1-甲氧基羰基环丙烷羧酸的外消旋体(顺式∶反式＝83∶17的混合物，250mg，1.47mmol)悬混在乙酸乙酯(2.50g)中，在室温下，向其中添加了(R)-1-(1-萘基)乙基胺(503.2mg，1.47mmol)。添加结束后，反应液为均匀的，而在相同的温度下进行1小时的搅拌后，确认到形成了晶体。在浴温为50℃的条件下，搅拌20分钟后，通过在室温下放置，使其冷却直到内部温度为30℃。通过过滤操作获得晶体，并利用乙酸乙酯(1mL)进行清洗，然后进行干燥，从而得到了标题化合物(收获量：241.5mg，收率：24.1％)。

利用HPLC分析，对得到的化合物的光学纯度进行测定，其结果为75.4％ee。

(HPLC分析体系)柱：CHIRALCEL OF，洗脱液：己烷/异丙醇/三氟乙酸＝90/10/0.1，流速：0.6mL/分，检测器：UV 210nm，柱温箱温度：30℃，保留时间：12.6分钟、18.7分钟

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆/ppm)：δ1.18(dd，1H)，1.31(dd，1H)，1.67(d，3H)、2.13(ddd，1H)，3.45(s，1H)、4.89-4.98(m，2H)、5.13-5.25(m，2H)、6.70(br，2H)、7.43-7.57(m，3H)、7.68(d，1H)、7.78(d，1H)、7.85-7.88(m，1H)、8.02(d，1H)。

(实施例7)顺式-2-乙烯基-1-甲氧基羰基环丙烷羧酸的制造方法

将通过实施例6得到的(顺式-2-乙烯基-1-甲氧基羰基环丙烷羧酸(R)-1-(1-萘基)乙基胺盐(200mg，0.59mmol)悬混在甲苯(2.5mL)、水(2.5mL)中，在搅拌条件下，添加了35wt％的氢氧化钠水溶液(241.1mg)。静置后，利用分液操作获得有机层。对有机层进行浓缩，利用甲苯(5mL)进行2次共沸脱水操作，然后用甲苯进行稀释直到总量为2.5g。

(实施例8)顺式-2-乙烯基-1-氨基甲酰基环丙烷羧酸甲酯的制造方法

向含有通过实施例7得到的顺式-2-乙烯基-1-甲氧基羰基环丙烷羧酸的甲苯溶液中添加三乙胺(89.6mg，0.89mmol)，然后，在浴温0℃的条件下，添加了三甲基乙酰氯(74.7mg，0.62mmol)。在相同的温度下，进行1小时的搅拌，然后添加28wt％的氨水(143.5mg，2.36mmol)。在浴温24℃的条件下，再进行2小时的搅拌。向反应液中添加水(2.0mL)，并通过萃取操作获得有机层。利用无水硫酸钠对有机层进行干燥，然后利用旋转蒸发仪进行浓缩，从而得到了标题化合物(收获量：55mg，收率：50.0％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆/ppm)：δ1.91(dd，1H)，2.07(dd，1H)，2.58(ddd，1H)3.74(s，3H)、5.18(dd，1H)、5.35(dd，1H)、)5.57-5.78(m，1H)、5.77(br，2H)、8.22(br，1H)。

(实施例9)(1S，2S)-2-乙烯基-1-氨基甲酰基环丙烷羧酸(S)-N-(2-氯苄基)-1-苯基乙基胺盐的制造方法

将按照制造例2合成的(1S，2S)-型及(1R，2R)-型的1∶1的混合物即2-乙烯基-1-氨基甲酰基环丙烷羧酸(3000mg，19.34mmol)悬混在乙酸乙酯(21g)中，在室温下，向其中添加了(S)-N-(2-氯苄基)-1-苯基乙基胺(3802mg，15.47mmol)。在相同温度下，进行3小时的搅拌，通过过滤操作得到析出的晶体。利用乙酸乙酯(10mL)进行清洗，然后进行干燥，从而得到了标题化合物(收获量：3194.8mg，收率：41.2％)。

利用HPLC分析，对得到的化合物的光学纯度进行测定，其结果为96.8％ee。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃/ppm)：δ1.56(d，3H)，1.80(dd，1H)，1.93(dd，1H)，2.46(ddd，1H)，3.87(s，2H)，4.03(q，1H)，5.09(dd，1H)、5.30(dd，1H)、5.75(br，2H)、5.76-5.85(m，2H)、6.32(br，1H)、7.18-7.26(m，2H)、7.31-7.41(m，7H))，9.02(br，1H)。

(实施例10)(1S，2S)-2-乙烯基-1-氨基甲酰基环丙烷羧酸(S)-N-(2-氯苄基)-1-苯基乙基胺盐的制造方法

将按照制造例2合成的(1S，2S)-型及(1R，2R)-型的1∶1的混合物即2-乙烯基-1-氨基甲酰基环丙烷羧酸(2000mg，12.89mmol)悬混在乙酸乙酯(21g)中，并在浴温为50℃的条件下，向其中添加了(S)-N-(2-氯苄基)-1-苯基乙基胺(2220mg，9.02mmol)。在相同的温度下，进行1小时的搅拌，然后，在浴温15℃的条件下，再进行17小时的搅拌。通过过滤操作得到析出的晶体。并利用乙酸乙酯(7.5mL)对其进行清洗，然后进行干燥，从而得到了标题化合物(收获量：2000mg，收率：38.7％)。

利用HPLC分析，对得到的化合物的光学纯度进行测定，其结果为98.5％ee。

(实施例11)(1S，2S)-2-乙烯基-1-氨基甲酰基环丙烷羧酸(S)-N-(2-氯苄基)-1-苯基乙基胺盐的制造方法

将按照制造例2合成的(1S，2S)-型、(1R，2R)-型的1∶1的混合物即2-乙烯基-1-氨基甲酰基环丙烷羧酸(2000mg，12.89mmol)悬混在乙酸乙酯(21g)中，并在浴温20℃的条件下，向其中添加了(S)-N-(2-氯苄基)-1-苯基乙基胺(1580mg，6.45mmol)。在相同的温度下，进行1小时的搅拌，然后，在浴温20℃的条件下，再进行17小时的搅拌。通过过滤操作得到析出的晶体。利用乙酸乙酯(7.5mL)对其进行清洗，然后进行干燥，从而得到了标题化合物(收获量：2584mg，收率：50％)。

利用HPLC分析，对得到的化合物的光学纯度进行测定，其结果为58.0％ee。

(实施例12)(1S，2S)-2-乙烯基-1-氨基甲酰基环丙烷羧酸(S)-N-(2-氯苄基)-1-苯基乙基胺盐的制造方法

将按照制造例2合成的(1S，2S)-型及(1R，2R)-型的1∶1的混合物即2-乙烯基-1-氨基甲酰基环丙烷羧酸(3000mg，19.34mmol)悬混在乙腈(21g)中，并在浴温60℃的条件下，向其中添加了(S)-N-(2-氯苄基)-1-苯基乙基胺(3.800mg，15.47mmol)。在相同的温度下，进行1小时的搅拌，然后，在浴温30℃的条件下，再进行2小时的搅拌。通过过滤操作得到析出的晶体。利用乙腈(10mL)对其进行清洗，然后进行干燥，从而得到了标题化合物(收获量：3470mg，收率：44.8％)。

利用HPLC分析，对得到的化合物的光学纯度进行测定，其结果为89.8％ee。

(实施例13)(1S，2S)-2-乙烯基-1-氨基甲酰基环丙烷羧酸(S)-N-(2-氯苄基)-1-苯基乙基胺盐的制造方法

将按照制造例2合成的(1S，2S)-型及(1R，2R)-型的1∶1的混合物即2-乙烯基-1-氨基甲酰基环丙烷羧酸(3426.2mg，22.08mmol)悬混在乙腈(31g)中，在浴温70℃的条件下，向其中添加了(S)-N-(2-氯苄基)-1-苯基乙基胺(3.800mg，15.47mmol)。在相同温度下，进行1小时的搅拌，然后在浴温40℃的条件下，再进行2小时的搅拌。通过过滤操作得到析出的晶体。利用乙腈(10mL)对其进行清洗，然后进行干燥，从而得到了标题化合物(收获量：3322mg，收率：37.5％)。

利用HPLC分析，对得到的化合物的光学纯度进行测定，其结果为96.3％ee。

(实施例14)(1S，2S)-2-乙烯基-1-氨基甲酰基环丙烷羧酸(S)-N-(2-氯苄基)-1-苯基乙基胺盐的制造方法

将按照制造例2合成的(1S，2S)-型及(1R，2R)-型的1∶1的混合物即2-乙烯基-1-氨基甲酰基环丙烷羧酸(3000mg，19.34mmol)悬混在丙酮(21g)中，并在浴温50℃的条件下，向其中添加了(S)-N-(2-氯苄基)-1-苯基乙基胺(3.800mg，15.47mmol)。在相同的温度下，进行1小时的搅拌，然后在浴温20℃的条件下，再进行2小时的搅拌。通过过滤操作得到析出的晶体。利用丙酮(10mL)对其进行清洗，然后进行干燥，从而得到了标题化合物(收获量：3017mg，收率：38.9％)。

利用HPLC分析，对得到的化合物的光学纯度进行测定，其结果为95.7％ee。

(实施例15)(1S，2S)-2-乙烯基-1-氨基甲酰基环丙烷羧酸(S)-N-(4-氯苄基)-1-苯基乙基胺盐的制造方法

将按照制造例2合成的(1S，2S)-型及(1R，2R)-型的1∶1的混合物即2-乙烯基-1-氨基甲酰基环丙烷羧酸(1000mg，6.44mmol)悬混在甲苯(6.4g)中，在浴温50℃的条件下，向其中添加了(S)-N-(4-氯苄基)-1-苯基乙基胺(1519mg，5.16mmol)。在相同的温度下，进行1小时的搅拌，然后在浴温0℃的条件下，再进行20小时的搅拌。通过过滤操作得到析出的晶体。利用乙腈(2mL)对其进行清洗，然后进行干燥，从而得到了标题化合物(收获量：503mg，收率：19.5％)。

利用HPLC分析，对得到的化合物的光学纯度进行测定，其结果为97.2％ee。

(实施例16)(1S，2S)-2-乙烯基-1-氨基甲酰基环丙烷羧酸(S)-N-(4-甲基苄基)-1-苯基乙基胺盐的制造方法

将按照制造例2合成的(1S，2S)-、(1R，2R)-的1∶1的混合物即2-乙烯基-1-氨基甲酰基环丙烷羧酸(1000mg，6.44mmol)悬混在乙腈(7.0g)中，并在浴温30℃的条件下，向其中添加了(S)-N-(4-甲基苄基)-1-苯基乙基胺(1161mg，5.15mmol)。在相同的温度下，进行15小时的搅拌，然后在浴温0℃的条件下，再进行7小时的搅拌。通过过滤操作得到析出的晶体。利用乙腈(2mL)对其进行清洗，然后进行干燥，从而得到了标题化合物(收获量：287mg，收率：11.7％)。

利用HPLC分析，对得到的化合物的光学纯度进行测定，其结果为97.6％ee。