一种地诺孕素的制备方法和从地诺孕素母液回收地诺孕素的方法

技术领域

本发明属于甾体激素药物制备技术领域，具体是涉及到一种地诺孕素的制备方法和从地诺孕素母液回收地诺孕素的方法。

背景技术

地诺孕素(Dienogest)是一种孕激素药物，化学名为17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮，1995年地诺孕素和炔雌醇复方制剂(2mg+0.03mg)作为避孕药在德国上市，2007年在澳大利亚上市，商品名Valette。2001年地诺孕素与雌二醇戊酸酯的复方制剂(含地诺孕素2mg和雌二醇戊酸酯1或2mg)由先灵公司在德国上市，用于妇女绝经一年以上雌激素缺乏的激素替代疗法。2002年在丹麦、法国、比利时等欧洲国家上市，商品名Climodien。2007年地诺孕素片剂(1mg)在日本上市，用于治疗子宫内膜异位症。

近些年，地诺孕素合成工艺为：以雄甾-4,9-二烯-3,17-二酮为起始原料，经过3位酮基保护，再经低温条件下由乙腈与正丁基锂反应形成17α-氰甲基-17β-羟基-5,9-雄甾二烯-3,17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇，最后酸解去保护，得到化合物17α-氰甲基-17β-羟基-4,9-二烯-3酮。其中，最后一步酸解去保护为关键步骤，传统方法中普遍采用高氯酸、硫酸等强酸进行酸解，但采用高氯酸、硫酸等强酸酸解时，会对底物产生一定破坏性，产生的粗品颜色为深黄色，经脱色剂等常用的精制方法，得到的精制品仍然是黄色的。部分公司采用到了浓盐酸酸解去保护，得到粗品经丙酮两次重结晶纯度≥98％，收率只有43.5％，收率十分低。此外，还有采用对甲苯磺酸、盐酸、醋酸等酸解去保护，得到的粗品纯度才70％，需重结晶3次～5次才能得到符合药用标准的原料药物。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种地诺孕素的制备方法和从地诺孕素母液回收地诺孕素的方法，产物纯度高，收率高，颜色好。

本发明的内容为一种地诺孕素的制备方法，将17α-氰甲基-17β-羟基-5,9-雄甾二烯-3,17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇溶解，加入氟硼酸(氟硼酸优选以氟硼酸水溶液的形式存在，质量浓度为40-50％，酸解去保护，反应完全后(反应温度优选为20-45℃)，处理，得到地诺孕素。

优选的，17α-氰甲基-17β-羟基-5,9-雄甾二烯-3,17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇溶解的溶剂为甲醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、乙醇、丙酮或4-甲基-四氢吡喃，更优选为乙腈。

上述所述的处理，一般是将反应完全后的溶液用碳酸钠溶液调节pH至7～8，将反应液缓慢倒入水中，搅拌水析，过滤，滤饼50～60℃干燥，得地诺孕素。

本发明还提供一种从地诺孕素母液回收地诺孕素的方法，步骤为，将上述地诺孕素用溶剂溶解，得到地诺孕素母液，加入高氯酸或浓盐酸，反应一段时间后，升温至45-55℃，减压浓缩，浓缩掉部分溶剂至固体析出时，停止浓缩，降温，继续反应，反应完成后，处理，得到地诺孕素。

浓缩后的地诺孕素母液的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮或乙腈。

高氯酸以高氯酸水溶液的形式存在，质量浓度为70％；浓盐酸的质量浓度为20-38％；更优选为高氯酸。

减压浓缩的真空度为-0.07Mpa～-0.05Mpa。

将地诺孕素用溶剂溶解前，将地诺孕素精制，地诺孕素精制的方法为，地诺孕素精制的方法为，将上述的地诺孕素用溶剂(溶剂优选为二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、4-甲基-四氢吡喃、丙酮、甲苯、乙酸乙酯或乙腈，更优选为4-甲基-四氢吡喃)与活性炭一起加热回流溶清，过滤，重结晶，得到地诺孕素精品。

处理的方式为，将反应完成后的溶液用碳酸钠溶液调节pH至7～8，将反应液倒入水中，搅拌水析，过滤，滤饼干燥，得地诺孕素。

本发明的有益效果是，

目前的地诺孕素在制备时，普遍使用高氯酸、浓盐酸、稀硫酸、醋酸、三氟醋酸、对甲苯磺酸或氯化氢气体等酸性物质进行酸解，但是这种酸解反应的副产物偏大，产品与副产物从结构上极为相似，分子极性、溶解度等物理性质很接近，在后期精制时副产物被精制到母液中，导致收率偏低。同时其酸解产物颜色呈深黄色，难以除色。

发明人发现，采用氟硼酸作为酸解反应的试剂，能很好控制其它杂质的生成，比其它酸的酸解产物有较高的纯度和收率，在对比实验中，高氯酸和浓盐酸的酸解产物颜色呈深黄色，副产物较氟硼酸的酸解产物更多。本发明以氟硼酸作为酸解反应的试剂，产物呈类白色，有效的抑制了副产物的生成，提高了收率和纯度。更重要的是，为后期的从地诺孕素母液回收地诺孕素的方法打下坚实基础。

17α-氰甲基-17β-羟基-5,9-雄甾二烯-3,17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇进行酸解去保护，得到化合物17α-氰甲基-17β-羟基-4,9-二烯-3酮，将乙腈反应体系水析，得粗品，纯度纯度大于98％，副产物17α-氰甲基-17β-羟基-5,9-二烯-3酮约1％。精制后纯度大于99.5％，收率约75％～80％，副产物17α-氰甲基-17β-羟基-5,9-二烯-3酮，约4％～5％，全部富集在母液中，其余均为产品。精制一次，便损失了约20％，若精制母液当做三废处理，会造成不必要的经济损失和浪费，也是导致目前的收率只有40％左右。

本发明用一种强酸将精制母液继续处理一次，可以将副产物17α-氰甲基-17β-羟基-5,9-二烯-3酮较为彻底的转化为目标产物17α-氰甲基-17β-羟基-4,9-二烯-3酮。再经过重结晶后得的符合药用标准的产品，总收率得到极大提升，降低了企业生产成本。

本发明将精制母液处理回收后，得到合格的地诺孕素成品，总体收率相比常规方法来说，提升了10～15％；且减少了三废的产生，减少了不必要的浪费，增加了企业的经济效益。

附图说明

图1为本发明的回收地诺孕素的流程图。

图2为本发明的酸解反应机理图。

图3为本发明的反应路线图。

具体实施方式

实施例1

步骤一：制备所示化合物B，即17α-氰甲基-17β-羟基-5，9-雄甾二烯-3,17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇

在反应瓶中，加入2.5mol/L的正丁基锂150ml，降温至-50℃以下，加四氢呋喃300ml，继续降温至-50℃以下，开始滴加乙腈与四氢呋喃的混合溶液(10.0g/25ml)，滴加完毕，搅拌5分钟，滴加17β-羟基-5,9-雄甾二烯-3,7-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇(来源：湖南新合新生物医药有限公司，纯度≥99.30％，单杂＜0.10％)四氢呋喃溶液(38g/125ml)，滴毕，控温-50℃～-90℃反应30分钟，反应完全，滴加稀盐酸终止反应，分层，有机相减压浓缩至淡黄色油状物，重量40.5g，收率106.5％，纯度97.6％。

步骤二：制备地诺孕素粗品，即17α-氰甲基-17β-羟基-4,9-雄甾二烯-3-酮

在步骤一的反应瓶中，加入410ml的乙腈，搅拌溶清，加入32.4ml的50％的氟硼酸水溶液，控温15℃～45℃，反应2～4小时，反应完全，用15％的碳酸钠溶液调节pH至7～8，将反应液缓慢倒入615ml水中，搅拌水析，过滤，滤饼50℃～60℃干燥20小时，得类白色固体33.8g，收率83.4％，纯度98.6％，最大单杂为化合物17α-氰甲基-17β-羟基-5,9-雄甾二烯-3-酮(1.21％)。

步骤三：地诺孕素的精制

在反应瓶中，加入地诺孕素粗品33.4g，加入396ml的4-甲基-四氢吡喃，加入1.6g药用活性炭，加热至回流溶清，热过滤，收集滤液，45℃减压浓缩至小体积，降温至0℃～5℃析晶2小时，过滤，滤饼用冷的4-甲基-四氢吡喃淋洗一次，固体80℃干燥20小时，得白色结晶状颗粒26.5g，经过研磨或粉碎为白色粉末状固体，收率80.3％，纯度99.5％，单杂小于0.10％。母液减压浓缩至干，得到白色粉末状固体，液相检测纯度为93.8％，副产物，即17α-氰甲基-17β-羟基-5,9-雄甾二烯-3-酮：5.8％，其它杂质小于0.1％。

步骤四：从精制母液中回收地诺孕素

将精制母液于单口烧瓶中，减压浓缩至干，净重8.5g，加入160ml乙腈，加热搅拌溶解，降温至10℃～25℃，加入2.5ml的70％高氯酸水溶液，控温20℃～30℃，反应30分钟～1小时，于45℃～55℃减压浓缩，控制真空度在-0.07Mpa～-0.05Mpa，浓缩时间控制在50分钟～70分钟，让溶剂缓慢挥发，浓缩掉一半溶剂时，有大量固体析出，停止浓缩，降温至20℃～30℃，继续反应，HPLC跟踪反应液直到副产物C小于1.0％。停止反应。用15％的碳酸钠溶液调节pH至7～8，将反应液缓慢倒入180ml水中，搅拌水析，过滤，滤饼50℃～60℃干燥20小时，得淡黄色固体6.8g，收率80％，纯度98.2％，最大杂质为化合物C，即17α-氰甲基-17β-羟基-5,9-雄甾二烯-3-酮(0.89％)。

将淡黄色固体加入单口烧瓶，加入70ml的4-甲基-四氢吡喃，加入1.0g药用活性炭，加热至回流溶清，热过滤，收集滤液，45℃减压浓缩至小体积，降温至0℃～5℃析晶2小时，过滤，得淡黄色固体，固体于70℃～80℃干燥20小时，得淡黄色结晶状颗粒5.3g，收率78％，纯度99.7％，单杂小于0.10％。

对比例1

对比例1和实施例1相比，区别在于步骤二用高氯酸水溶液替代氟硼酸水溶液，其他和实施例1相同。

步骤二本身的产物为深黄色固体，收率80％，纯度97.5％，最大单杂为化合物17α-氰甲基-17β-羟基-5,9-雄甾二烯-3-酮(1.8％)。

步骤四得到淡黄色固体(不是最后的淡黄色结晶状颗粒)，收率70％，纯度96.3％，单杂(17α-氰甲基-17β-羟基-5,9-雄甾二烯-3-酮)为2.5％。

对比例2

对比例2和实施例1相比，区别在于步骤四用氟硼酸水溶液替代高氯酸水溶液，其他和实施例1相同。

步骤四得到淡黄色固体(不是最后的淡黄色结晶状颗粒)，收率71％，纯度96.9％，单杂(17α-氰甲基-17β-羟基-5,9-雄甾二烯-3-酮)为1.47％。