新型阿法骨化醇固体口服制剂

技术领域

本发明涉及一种西药制剂技术，尤其涉及一种阿法骨化醇肠溶颗粒，属医药技术领域。

背景技术

阿法骨化醇在人体内起调节钙、磷的平衡作用，并能增加钙和磷在肠道的吸收，降低血浆中甲状旁腺激素水平，以及改善妇女绝经和使用激素类药物引起骨质疏松。适用于骨质疏松症及各种原因造成的佝偻病、骨软化症。

现有的阿法骨化醇口服制剂存在崩解溶出效果差、生物利用度低的缺陷，影响其在临床上的治疗效果，有待改进。并且当长期大剂量服用阿法骨化醇的患者可能出现胃部刺激等症状。阿法骨化醇肠溶颗粒在现有技术中没有报道，其可避免胃部刺激，同时又提高生物利用度。

肠溶制剂系指在规定的酸性介质中不释放或几乎不释放药物，而在要求的时间内，于pH6.8磷酸盐缓冲溶液中大部分或全部释放药物的制剂。肠溶颗粒是肠溶制剂的一种，可避免药物受到胃内酶类或胃酸的破坏，避免药物对胃黏膜刺激，提供延迟释放的作用，将主要由小肠吸收的药物尽可能以最高浓度传递至该部位，有助于提高生物利用度。

发明内容

为了克服阿法骨化醇现有剂型单一、稳定性差等问题，研发一种稳定性高、服用方便、制备工艺简单的口服固体制剂，本发明通过大量试验对辅料筛选和工艺优化，提供一种阿法骨化醇肠溶颗粒，该肠溶颗粒质量稳定，制备工艺简单。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

一种阿法骨化醇肠溶颗粒，包括阿法骨化醇、填充剂、抗氧剂、崩解剂、肠溶材料、增塑剂、润滑剂，其特征在于，按重量百分比记，各组分含量为：

阿法骨化醇 0.000025%

填充剂 40-60%

抗氧剂 0.01%

崩解剂 1-10%

肠溶材料 30-40%

增塑剂 1-10%

润滑剂 1-10%。

优选地，按重量百分比记，各组分含量为：

阿法骨化醇 0.000025%

填充剂 50%

抗氧剂 0.01%

崩解剂 8%

肠溶材料 35%

增塑剂 4%

润滑剂 3%。

其中，所述填充剂为糊精；所述抗氧剂为叔丁基对苯二酚；所述崩解剂为十二烷基硫酸钠；所述肠溶材料为丙烯酸树脂Ⅰ号、丙烯酸树脂Ⅱ号或聚乙烯醇钛酸酯中的一种或几种；所述增塑剂为丙二醇；所述润滑剂为硬脂酸镁。

其中，所述肠溶材料优选为丙烯酸树脂Ⅰ号、丙烯酸树脂Ⅱ号；优选地，丙烯酸树脂Ⅰ号、丙烯酸树脂Ⅱ号的重量比为1：1。

本发明的阿法骨化醇肠溶颗粒可以按下述方法制备：

（1）按处方量称取各原辅料；

（2）取阿法骨化醇、填充剂、抗氧剂和崩解剂混合均匀，以无水乙醇为粘合剂，20-24目筛制粒，得阿法骨化醇速释颗粒芯；

（3）用80%乙醇溶解肠溶材料、增塑剂和润滑剂，制成肠溶包衣液；

（4）将步骤（3）配好的肠溶包衣液均匀喷洒在步骤（2）制备好的阿法骨化醇速释颗粒芯表面，干燥后得到阿法骨化醇肠溶颗粒；

（5）检验，包装、合格入库。

本发明涉及的阿法骨化醇肠溶颗粒具有以下有益效果：

(1)产品质量稳定，可减少药物对胃黏膜的刺激，肠溶效果理想，提高阿法骨化醇稳定性及生物利用度；

(2)所选辅料常见，制备工艺简单，所得产品质量稳定，适合大规模生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步描述，但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。

实施例1-6 阿法骨化醇肠溶颗粒的制备

一种阿法骨化醇肠溶颗粒的制备方法，包括以下步骤：

（1）按处方量称取各原辅料；

（2）取阿法骨化醇、填充剂、抗氧剂和崩解剂混合均匀，以无水乙醇为粘合剂，20-24目筛制粒，得阿法骨化醇速释颗粒芯；

（3）用80%乙醇溶解肠溶材料、增塑剂和润滑剂，制成肠溶包衣液；

（4）将步骤（3）配好的肠溶包衣液均匀喷洒在步骤（2）制备好的阿法骨化醇速释颗粒芯表面，干燥后得到阿法骨化醇肠溶颗粒；

（5）检验，包装、合格入库。

按下述表1处方中的原辅料，按上述制备方法，制得阿法骨化醇肠溶颗粒。其中，“/”代表未使用。

试验例1 实施例1-6所得阿法骨化醇肠溶颗粒的溶出度测定

根据《中国药典》2015年版四部通则9013“缓释、控释和迟释制剂指导原则”，以pH1.2人工胃液和pH6.8的人工肠液介质，分别精密称取实施例1-6所制得的阿法骨化醇肠溶颗粒适量，按照《中国药典》2015年版四部通则0931测定溶出度。测定结果见表2和表3。

由表2可以看出，实施例1-6所制得的阿法骨化醇肠溶颗粒在pH1.2人工胃液中溶出缓慢，4h溶出最高仅10.4%，具有较好的耐酸性；其中实施例5的阿法骨化醇肠溶颗粒在4h溶出最少，说明使用丙烯酸树脂Ⅰ号和丙烯酸树脂Ⅱ号作为包衣的肠溶材料，且重量之比为1：1时，所制成的阿法骨化醇肠溶颗粒耐酸性最佳。

由表3可以看出，实施例1-6所制得的阿法骨化醇肠溶颗粒在pH6.8人工肠液中释放迅速，可达到速释的目的；其中实施例5的阿法骨化醇肠溶颗粒在60min溶出度最高，说明使用丙烯酸树脂Ⅰ号和丙烯酸树脂Ⅱ号作为包衣的肠溶材料，且重量之比为1：1时，所制成的阿法骨化醇肠溶颗粒在肠道中速释效果最佳。

试验例2 加速稳定性试验

按《中国药典》2015年版四部通则9001“原料药与制剂稳定性指导原则”，进行加速稳定性试验。取实施例1-6所得的阿法骨化醇肠溶颗粒和对比制剂阿法骨化醇片（商品名：立庆）作为供试品，按市售包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按阿法骨化醇含量检测方法测定阿法骨化醇制剂含量。

阿法骨化醇含量检测方法：

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；色谱条件：流动相：乙腈-水（75：25）；检测波长：265nm；柱温：20℃；流速：1.0ml/min；进样量：20μl；理论板数按阿法骨化醇峰计应不低于5000。

测定法：避光操作。精密称取适量供试品（约相当于阿法骨化醇5μg），置10ml离心管中，精密加入甲醇5ml振摇2分钟，置-18℃冰箱中冷冻30分钟，取出，离心（4000r/min）5分钟，取上层甲醇清液作为供试品溶液，精密量取50μl注入液相色谱仪，记录色谱图。另精密称取阿法骨化醇对照品适量，加甲醇溶解并稀释成每1ml中约含1.0μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。阿法骨化醇加速稳定性试验含量测定结果见表4。

试验例3 长期稳定性试验

按《中国药典》2015年版四部通则9001“原料药与制剂稳定性指导原则”，进行长期稳定性试验。取实施例1-6所得的阿法骨化醇肠溶颗粒和对比制剂阿法骨化醇片作为供试品，按市售包装，在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下放置24个月。在试验期间第0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月末分别取样一次，按阿法骨化醇含量检测方法测定阿法骨化醇制剂含量。

阿法骨化醇含量检测方法：

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；色谱条件：流动相：乙腈-水（75：25）；检测波长：265nm；柱温：20℃；流速：1.0ml/min；进样量：20μl；理论板数按阿法骨化醇峰计应不低于5000。

测定法：避光操作。精密称取适量供试品（约相当于阿法骨化醇5μg），置10ml离心管中，精密加入甲醇5ml振摇2分钟，置-18℃冰箱中冷冻30分钟，取出，离心（4000r/min）5分钟，取上层甲醇清液作为供试品溶液，精密量取50μl注入液相色谱仪，记录色谱图。另精密称取阿法骨化醇对照品适量，加甲醇溶解并稀释成每1ml中约含1.0μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。阿法骨化醇长期稳定性试验含量测定结果见表5。

由表4和表5阿法骨化醇加速、长期稳定性试验含量测定结果可知，实施例5的阿法骨化醇肠溶颗粒在加速6个月、长期24个月时的含量测定结果明显优于对照制剂阿法骨化醇片以及其他实施例，说明当使用丙烯酸树脂Ⅰ号、丙烯酸树脂Ⅱ号为肠溶材料，且重量之比为1：1时，所制得的阿法骨化醇肠溶颗粒的稳定性效果最好，且优于已上市的阿法骨化醇片。