作为SMARCA2和/或SMARCA4的降解剂的新型蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）及其衍生物

技术领域

本发明涉及新型式(I)的蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)和衍生物

其中基团R

背景技术

经典的小分子药物与其靶蛋白结合以调节其活性，在大多数情况下抑制它们。相比之下，蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)与其靶蛋白结合导致他们的降解。PROTAC是三部分分子，其由以下组成：与要降解的蛋白质结合的部分、与E3泛素连接酶结合的第二部分、和接头。每当形成由药物靶标、PROTAC和连接酶组成的三聚体复合物时，连接酶与靶标的紧密接近导致靶蛋白泛素化。然后靶蛋白上的多泛素链被蛋白酶体识别并且靶蛋白被降解(Collins等人,2017；Hughes和Ciulli,2017；Toure和Crews,2016)。

与经典小分子药物相比，PROTAC以亚化学计量性质驱动降解功能，因此需要较低的系统暴露以实现功效(Bondeson等人,2015；Winter等人,2015)。由于所形成的三元复合物的蛋白质-蛋白质相互作用界面的互补性差异，已显示PROTAC展现出对蛋白质降解比对靶配体本身更高程度的选择性(Bondeson等人,2018；Gadd等人,2017；Nowak等人,2018；Zengerle等人,2015)。此外，PROTAC有望扩展可成药蛋白质组，因为降解不限于功能上负责疾病的蛋白质结构域。在具有挑战性的多结构域蛋白(传统上被视为不可成药的靶标)的情况下，最可连接的结构域可以被靶向降解，而与其对小分子阻断的功能性或脆弱性无关(Gechijian等人,2018)。

BAF(SWI/SNF)染色质重塑复合物的ATP依赖性活性影响核小体在DNA上的定位，并且从而影响与染色质结构相关的许多细胞过程，包括有丝分裂期间染色体的转录、DNA修复和脱核(Kadoch和Crabtree,2015；St Pierre和Kadoch,2017)。在人类癌症中，BAF复合物的若干个亚基被反复突变，所述人类癌症加起来占其中至少一个BAF复合物亚基突变的人类肿瘤的大约20％。所述复合物含有两个互斥的ATP酶：SMARCA2和SMARCA4。

SMARCA4是多种肿瘤适应症(包括肺、肝和结肠)中反复突变的亚基之一。突变不聚集在蛋白质的特定部分中，并且因此推测最主要是功能丧失事件(Hodges等人,2016；Kadoch等人,2013；Shain和Pollack,2013；St Pierre和Kadoch,2017)。虽然SMARCA4在实体瘤中充当肿瘤抑制子，但是SMARCA4在急性骨髓性白血病(AML)中的作用明显不同，使得需要维持致癌转录程序并且驱动增殖(Shi等人,2013)。已经提出了对SMARCA2活性的选择性抑制作为针对SMARCA4突变癌症的治疗概念(Hoffman等人,2014b；Oike等人,2013a；Wilson等人,2014)。

已经报道了靶向SMARCA2和SMARCA4的布罗莫结构域(SMARCA2/SMARCA4

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具体实施方式

化合物

现在已经发现，出人意料地，式(I)化合物(其中基团R

因此，本发明涉及一种式(I)的化合物：

其中

[A0]

每个R

t是0、1或2；

[B0]

环A选自C

[C0]

G选自键、-NH-、-N(C

[D0]

LK是-U-V-W-，其中U与G结合；

U选自键、羰基、C

V选自键、羰基、C

W选自键、羰基、C

其中在U、V和W中的所述C

其中U、V和W中的至少一个与其他两个不同；

其中如果V是-O-，则U和W不是-O-；

每个n独立地选自0至8；

或其盐。

在一个方面[A1]，本发明涉及一种式(I)的化合物或其盐，其中

R

t具有值1或2。

在另一方面[A2]，本发明涉及一种式(I)的化合物或其盐，其中

R

t具有值1或2。

在另一方面[A3]，本发明涉及一种式(I)的化合物或其盐，其中

t是0。

在另一方面[B1]，本发明涉及一种式(I)的化合物或其盐，其中

环A选自

每个p独立地选自0、1和2；

每个q独立地选自1和2；

r是1、2或3；

每个s独立地选自0、1或2；

每个R

每个X独立地是>CH-或>N-；并且

每个Y独立地是>CH-或>N-。

在另一方面[B2]，本发明涉及一种式(I)的化合物或其盐，其中

环A是

q独立地选自1和2；

r是1、2或3；

s独立地选自0、1或2；

每个R

X是>CH-或>N-；并且

Y是>CH-或>N-。

在其他方面[B3]、[B4]和[B5]中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其盐，其具有结构方面[B0]、[B1]或[B2]，其中

s是0。

在另一方面[B6]，本发明涉及一种式(I)的化合物或其盐，其中

环A选自

其中每个环a)至n)任选地被一个或两个独立地选自卤素、C

在另一方面[B7]，本发明涉及一种式(I)的化合物或其盐，其中

环A选自

在另一方面[B8]，本发明涉及一种式(I)的化合物或其盐，其中

环A选自

在另一方面[B9]，本发明涉及一种式(I)的化合物或其盐，其中环A是

在另一方面[C1]，本发明涉及一种式(I)的化合物或其盐，其中G是键。

在另一方面[D1]，本发明涉及一种式(I)的化合物或其盐，其中LK是-U-V-W-，其中U与G结合；

U选自羰基、C

V选自键、C

W选自键、C

其中在V中的所述C

其中U、V和W中的至少一个与其他两个不同；

其中如果V是-O-，则U和W不是-O-；

每个n独立地选自0至8。

在另一方面[D2]，本发明涉及一种式(I)的化合物或其盐，其中LK选自

所有上述结构方面[A1]至[A3]、[B1]至[B9]、[C1]和[D1]和[D2]分别是相应方面[A0]、[B0]、[C0]和[D0]的优选地实施方案。涉及根据本发明的化合物(I)的不同分子部分的结构方面[A0]至[A3]、[B0]至[B9]、[C0]和[C1]和[D0]至[D2]可以根据需要彼此组合在组合[A][B][C][D]中以获得优选的化合物(I)。每种组合[A][B][C][D]代表并且定义了根据本发明的化合物(I)的单独实施方案或通用子集。

具有结构(I)的本发明优选实施方案是实施例化合物I-1至I-18及其任何子集。

本文中通用定义的以及具体公开的所有合成中间体及其盐也是本发明的一部分。

所有单独的合成反应步骤以及包括这些单独的合成反应步骤的反应序列(两者在本文中被一般定义或具体公开)也是本发明的一部分。

本发明进一步涉及式(I)化合物(包括其所有的实施方案)的水合物、溶剂化物、多晶型物、代谢物、衍生物、异构体和前药。

本发明进一步涉及一种式(I)的化合物(包括其所有的实施方案)的水合物。

本发明进一步涉及一种式(I)的化合物(包括其所有的实施方案)的溶剂化物。

例如带有酯基团的式(I)的化合物(包括其所有的实施方案)是潜在的前药(酯在生理条件下被裂解)并且也是本发明的一部分。

本发明进一步涉及一种式(I)的化合物(包括其所有的实施方案)的药学上可接受的盐。

本发明进一步涉及一种式(I)的化合物(包括其所有的实施方案)与无机或有机的酸或碱的药学上可接受的盐。

医学用途-治疗方法

本发明涉及SMARCA2和/或SMARCA4降解化合物、特别是式(I)的化合物(包括其所有的实施方案)，其可以用于治疗和/或预防与SMARCA2和/或SMARCA4相关或由SMARCA2和/或SMARCA4调节的疾病和/或病症，尤其是其中SMARCA2和/或SMARCA4的降解具有治疗益处，包括但不限于治疗和/或预防癌症。

在另一方面，本发明涉及一种式(I)的化合物-或其药学上可接受的盐，其用作药剂。

在另一方面，本发明涉及一种式(I)的化合物-或其药学上可接受的盐，其用于治疗人体或动物体的方法。

在另一方面，本发明涉及一种SMARCA2和/或SMARCA4降解化合物、特别是一种式(I)的化合物-或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防疾病和/或病症，其中SMARCA2和/或SMARCA4的降解具有治疗益处，包括但不限于治疗和/或预防癌症。

在另一方面，本发明涉及一种式(I)的化合物-或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防癌症。

在另一方面，本发明涉及一种式(I)的化合物-或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防人体或动物体的癌症的方法。

在另一方面，本发明涉及一种式(I)的化合物-或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防人体或动物体的癌症的方法。

在另一方面，本发明涉及式(I)的化合物-或其药学上可接受的盐-用于制备用于治疗和/或预防癌症的药物组合物的用途。

在另一方面，本发明涉及如上文所定义的式(I)的化合物-或其药学上可接受的盐-用于治疗的用途。

在另一方面，本发明涉及一种用于治疗和/或预防疾病和/或病症的方法，其中SMARCA2和/或SMARCA4的降解具有治疗益处，所述方法包括向人类施用治疗有效量的SMARCA2和/或SMARCA4降解化合物、特别是式(I)的化合物-或其药学上可接受的盐。

在另一方面，本发明涉及一种用于治疗和/或预防癌症的方法，其包括向人类施用治疗有效量的式(I)的化合物-或其药学上可接受的盐。

在另一方面，本发明涉及一种用于如上文和下文所定义的治疗的方法。

例如，可以用本发明的化合物治疗以下癌症、肿瘤和其他增殖性疾病，但不限于此：

头部和颈部的癌症/肿瘤/癌：例如，鼻腔、鼻旁窦、鼻咽、口腔(包括唇、牙龈、牙槽嵴、磨牙后三角、口底、舌、硬腭、颊粘膜)、口咽(包括舌底、扁桃体、扁桃体柱、软腭、扁桃体窝、咽壁)、中耳、喉(包括上喉、声门、声门下、声带)、下咽、唾液腺(包括小唾液腺)的肿瘤/癌/癌症；

肺部的癌症/肿瘤/癌：例如，非小细胞肺癌(NSCLC)(鳞状细胞癌、梭形细胞癌、腺癌、大细胞癌、透明细胞癌、细支气管肺泡)、小细胞肺癌(SCLC)(燕麦细胞癌、中间细胞癌、混合型燕麦细胞癌)；

纵隔赘生物：例如神经源性肿瘤(包括神经纤维瘤、神经鞘瘤、恶性神经鞘瘤、神经肉瘤、神经节神经母细胞瘤、节细胞神经瘤、神经母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤)、生殖细胞肿瘤(包括精原细胞瘤、畸胎瘤、非精原细胞瘤)、胸腺肿瘤(包括胸腺瘤、胸腺脂肪瘤、胸腺癌、胸腺类癌)、间叶性肿瘤(包括纤维瘤、纤维肉瘤、脂肪瘤、脂肪肉瘤、粘液瘤、间皮瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、黄色肉芽肿、间叶瘤、血管瘤、血管内皮瘤、血管外皮细胞瘤、淋巴管瘤、淋巴管外皮细胞瘤、淋巴管肌瘤)；

胃肠(GI)道的癌症/肿瘤/癌：例如食管、胃(胃癌)、胰腺、肝和胆系的癌症/肿瘤/癌(包括肝细胞癌(HCC)，例如儿童期HCC、纤维板层HCC、混合型HCC、梭形细胞HCC、透明细胞HCC、巨细胞HCC、癌肉瘤HCC、硬化性HCC；肝母细胞瘤；胆管癌；胆管细胞癌；肝囊腺癌；血管肉瘤、血管内皮瘤、平滑肌肉瘤、恶性神经鞘瘤、纤维肉瘤、Klatskin瘤)、胆囊、肝外胆管、小肠(包括十二指肠、空肠、回肠)、大肠(包括盲肠、结肠、直肠、肛门；结直肠癌、胃肠道间质瘤(GIST))、泌尿生殖系统(包括肾，例如肾盂、肾细胞癌(RCC)、肾母细胞瘤(Wilms瘤)、肾上腺样瘤、Grawitz瘤；输尿管；膀胱，例如脐尿管癌、尿路上皮癌；尿道，例如远端、球膜状的、前列腺的；前列腺(雄激素依赖性、雄激素非依赖性、去势抗性、激素非依赖性、激素抵抗)、阴茎)的肿瘤/癌/癌症；

睾丸的癌症/肿瘤/癌：例如精原细胞瘤、非精原细胞瘤，

妇科癌症/肿瘤/癌：例如，卵巢、输卵管、腹膜、子宫颈、外阴、阴道、子宫体(包括子宫内膜、基底)的肿瘤/癌/癌症；

乳腺的癌症/肿瘤/癌：例如乳腺癌(浸润性导管、胶体、小叶侵袭、小管、囊性、乳突、髓质、粘液性)、激素受体阳性乳腺癌(雌激素受体阳性乳腺癌、孕酮受体阳性乳腺癌)、Her2阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌、佩吉特乳腺疾病；

内分泌系统的癌症/肿瘤/癌：例如以下的肿瘤/癌/癌症：内分泌腺、甲状腺(甲状腺癌/肿瘤；乳头状、滤泡状、间变性、髓质)、甲状旁腺(甲状旁腺癌/肿瘤)、肾上腺皮质(肾上腺皮质癌/肿瘤)、垂体(包括泌乳素瘤、颅咽管瘤)、胸腺、肾上腺、松果腺、颈动脉体、胰岛细胞瘤、副神经节、胰腺内分泌肿瘤(PET；非功能性PET、胰多肽瘤、胃泌素瘤、胰岛素瘤、舒血管肠肽瘤、胰高血糖素瘤、生长抑素瘤、生长激素释放因子瘤、促肾上腺皮质激素瘤)、类癌肿瘤；

软组织肉瘤：例如纤维肉瘤、纤维性组织细胞瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤、卡波西肉瘤、血管球瘤、血管外皮细胞瘤、滑膜肉瘤、肌腱鞘巨细胞瘤、胸膜和腹膜孤立性纤维肿瘤、弥漫性间皮瘤、恶性外周神经鞘膜瘤(MPNST)、颗粒细胞瘤、透明细胞肉瘤、黑素细胞神经鞘瘤、丛状肉瘤(plexosarcoma)、神经母细胞瘤、神经节神经母细胞瘤、神经上皮瘤、骨外尤文氏肉瘤、副神经节瘤、骨外软骨肉瘤、骨外骨肉瘤、间叶瘤、腺泡状软组织肉瘤、上皮样肉瘤、肾外横纹肌样瘤、促结缔组织增生小细胞肿瘤；

骨肉瘤：例如骨髓瘤、网状细胞肉瘤、软骨肉瘤(包括中央、外周、透明细胞、间叶性软骨肉瘤)、骨肉瘤(包括骨旁、骨膜、高恶性表面、小细胞、辐射诱导的骨肉瘤、佩吉特氏肉瘤)、尤文氏肿瘤、恶性巨细胞瘤、釉质瘤、(纤维)组织细胞瘤、纤维肉瘤、脊索瘤、小圆细胞肉瘤、血管内皮瘤、血管外皮细胞瘤、骨软骨瘤、骨样骨瘤、成骨细胞瘤、嗜酸性肉芽肿、软骨母细胞瘤；

间皮瘤：例如，胸膜间皮瘤、腹膜间皮瘤；

皮肤的癌症：例如，基底细胞癌、鳞状细胞癌、默克尔细胞癌(Merkel's cellcarcinoma)、黑色素瘤(包括皮肤、浅表扩散型、恶性雀斑样痣、肢端雀斑样、结节、眼内黑色素瘤)、光化性角化病、眼睑癌；

中枢神经系统和脑的赘生物：例如，星形细胞瘤(脑、小脑、弥漫性、纤维性、间变性、毛细胞型、原浆型、胖细胞型)、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、少突神经胶质瘤、少突星形细胞瘤、室管膜瘤、室管膜母细胞瘤、脉络膜丛肿瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、神经鞘瘤、血管母细胞瘤、血管瘤、血管外皮细胞瘤、神经瘤、神经节细胞瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、神经鞘瘤(例如，听觉)、脊髓轴肿瘤；

淋巴瘤和白血病：例如，B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)(包括小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、淋巴浆细胞样淋巴瘤(LPL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)、伯基特淋巴瘤(BL))、T细胞非霍奇金淋巴瘤(包括间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、周围T细胞淋巴瘤(PTCL))、淋巴细胞性T细胞淋巴瘤(T-LBL)、成人T细胞淋巴瘤、淋巴细胞B细胞淋巴瘤(B-LBL)、免疫细胞瘤、慢性B细胞淋巴细胞白血病(B-CLL)、慢性T细胞淋巴细胞白血病(T-CLL)B细胞小淋巴细胞淋巴瘤(B-SLL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTLC)、原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)、免疫母细胞瘤、霍奇金病(HD)(包括结节性淋巴细胞优势型HD(NLPHD)、结节性硬化HD(NSHD)、混合细胞性HD(MCHD)、富于淋巴细胞的经典型HD、淋巴细胞耗竭型HD(LDHD))、大颗粒淋巴细胞白血病(LGL)、慢性髓性白血病(CML)、急性髓性/髓样白血病(AML)、急性淋巴/成淋巴细胞白血病(ALL)、急性前髓细胞性白血病(APL)、慢性淋巴细胞/淋巴白血病(CLL)、幼淋巴细胞白血病(PLL)、毛细胞白血病、慢性髓性/髓样白血病(CML)、骨髓瘤、浆细胞瘤、多发性骨髓瘤(MM)、浆细胞瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)；

不明原发部位(CUP)的癌症；

以其在体内的特定位置/起源为特征的上述所有癌症/肿瘤/癌意在包括原发性肿瘤和由其衍生的转移性肿瘤。

上述所有癌症/肿瘤/癌可通过其组织病理学分类进一步区分：

上皮癌症，例如鳞状细胞癌(SCC)(原位癌、浅表侵袭性、疣状癌、假肉瘤、间变性、移行细胞、淋巴上皮)、腺癌(AC)(分化良好的、粘液性、乳突、多形性巨细胞、导管、小细胞、印戎细胞、梭形细胞、透明细胞、燕麦细胞、胶体、腺鳞、粘液表皮样、腺样囊性)、粘液性囊腺癌、腺泡细胞癌、大细胞癌、小细胞癌、神经内分泌肿瘤(小细胞癌、副神经节细胞瘤、类癌)；嗜酸性细胞癌；

非上皮性癌症，例如肉瘤(纤维肉瘤、软骨肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、巨细胞肉瘤、淋巴肉瘤、纤维组织细胞瘤、脂肪肉瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤、神经纤维肉瘤)、淋巴瘤、黑素瘤、生殖细胞肿瘤、血液赘生物、混合和未分化癌。

在另一方面，要用SMARCA2和/或SMARCA4降解化合物治疗/预防的疾病/病症/癌症是被定义为展现出以下分子特征中的一种或多种的疾病/病症/癌症：

·由于BAF复合物亚基基因中的失活突变或其通过除失活突变以外的其他机制表达的丧失而引起的BAF复合物亚基(包括但不限于SMARCB1、ARID1A、ARID1B、ARID2、PBRM1、SMARCA2和SMARCA4)的功能受损或丧失；

·由于SMARCA2或SMARCA4基因中的失活突变或通过除失活突变以外的其他机制的SMARCA2或SMARCA4表达的丧失而引起的SMARCA2或SMARCA4功能受损或丧失；

影响SMARCA2或SMARCA4功能的失活突变包括

·导致蛋白质或活性丧失的无义或插入/缺失(例如移码)突变；和/或

·使蛋白质功能失活的错义突变；和/或

·基因表达水平的变化；和/或

·蛋白质水平的变化；和/或

·蛋白质功能的变化。

在另一方面，要用SMARCA2和/或SMARCA4降解化合物治疗/预防的癌症是这样的癌症，所述癌症发现

·在SMARCA2或SMARCA4中携带突变，和/或

·显示出SMARCA2或SMARCA4表达的丧失，和/或

·显示出SMARCA2或SMARCA4蛋白质功能的丧失或受损，和/或

·显示出SMARCA2或SMARCA4基因表达或SMARCA2或SMARCA4蛋白质水平的变化，

而同时在每种情况下保留SMARCA2或SMARCA4蛋白质的功能性拷贝和/或展现出SMARCA2或SMARCA4的适当表达。

如本文公开或定义的任何疾病/病症/癌症、医学用途、用途、治疗和/或预防方法(包括分子/遗传特征)可以用如本文公开或定义的任何式(I)的化合物(包括化合物(I)的所有单独的实施方案或通用子集)治疗/进行。

在另一方面，本发明涉及一种式(I)的化合物-或其药学上可接受的盐，其用于如上文定义的用途，其中所述化合物在至少一种其他药理学活性物质之前、之后或与一起施用。

在另一方面，本发明涉及一种式(I)的化合物-或其药学上可接受的盐，其用于如上文定义的用途，其中所述化合物与至少一种其他药理学活性物质组合施用。

在另一方面，本发明涉及一种药理学活性物质，所述药理学活性物质被制备用于在式(I)的化合物-或其药学上可接受的盐之前、之后或与一起施用，其用于如上文针对式(I)的化合物的用途所定义的用途。

在另一方面，本发明涉及式(I)的化合物-或其药学上可接受的盐-如上文定义的用途，其中所述化合物在至少一种其他药理学活性物质之前、之后或与一起施用。

在另一方面，本发明涉及一种用于如上文所定义的治疗和/或预防的方法，其中式(I)的化合物-或其药学上可接受的盐-在至少一种其他药理学活性物质之前、之后或与一起施用。

在另一方面，本发明涉及一种用于如上文所定义的治疗和/或预防的方法，其中式(I)的化合物-或其药学上可接受的盐-与治疗有效量的至少一种其他药理学活性物质组合施用。

在另一方面，要与式(I)的化合物(包括化合物(I)的所有单独实施方案或通用子集)一起/组合使用或在如本文(上文和下文)所定义的医学用途、用途、治疗和/或预防方法中使用的药理学活性物质可以选自以下中的任何一种或多种(优选在所有这些实施方案中仅使用一种另外的药理学活性物质)：

激素、激素类似物和抗激素物(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、氟维司群、醋酸甲地孕酮、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、氨鲁米特、醋酸环丙孕酮、非那雄胺、醋酸布舍瑞林、氟氢可的松、氟甲睾酮、甲羟孕酮、奥曲肽)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、利阿唑、伏氯唑、依西美坦、阿他美坦)、LHRH激动剂和拮抗剂(例如醋酸戈舍瑞林、鲁珀若利得(luprolide))、生长因子和/或其相应受体的抑制剂(生长因子例如像血小板衍生生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、人表皮生长因子(HER，例如HER2、HER3、HER4)和肝细胞生长因子(HGF)和/或其相应的受体)，抑制剂是例如(抗)生长因子抗体、(抗)生长因子受体抗体和酪氨酸激酶抑制剂，诸如西妥昔单抗、吉非替尼、阿法替尼、尼达尼布、伊马替尼、拉帕替尼、博舒替尼、贝伐单抗和曲妥珠单抗)；抗代谢药(例如抗叶酸药诸如甲氨蝶呤、雷替曲塞、嘧啶类似物诸如5-氟尿嘧啶(5-FU)、核糖核苷和脱氧核糖核苷类似物、卡培他滨和吉西他滨、嘌呤和腺苷类似物诸如巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、克拉屈滨和喷司他丁、阿糖胞苷(ara C)、氟达拉滨)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类诸如多柔比星、多喜(doxil)(聚乙二醇化脂质体盐酸多柔比星、myocet(非聚乙二醇化脂质体多柔比星)、柔红霉素、表柔比星和伊达比星、丝裂霉素-C、博来霉素、更生霉素、普卡霉素、链脲菌素)；铂衍生物(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂)；烷基化剂(例如雌莫司汀、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、达卡巴嗪、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、亚硝基脲例如像卡莫司汀和洛莫司丁(lomustin)、噻替哌)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱例如像长春碱、长春地辛、长春瑞滨和长春新碱；和紫杉烷诸如紫杉醇、多西他赛)；血管生成抑制剂(例如他喹莫德)、微管抑制剂；DNA合成抑制剂、PARP抑制剂、拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素例如像依托泊苷(etoposide)和etopophos、替尼泊苷、amsacrin、拓扑替康、伊立替康、米托蒽醌)、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如PDK 1抑制剂、Raf抑制剂、A-Raf抑制剂、B-Raf抑制剂、C-Raf抑制剂、mTOR抑制剂、mTORC1/2抑制剂、PI3K抑制剂、PI3Kα抑制剂、双mTOR/PI3K抑制剂、STK 33抑制剂、AKT抑制剂、PLK 1抑制剂、CDK的抑制剂、极光激酶抑制剂)、酪氨酸激酶抑制剂(例如PTK2/FAK抑制剂)、蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂(例如IAP激活剂、Mcl-1、MDM2/MDMX)、MEK抑制剂、ERK抑制剂、FLT3抑制剂、BRD4抑制剂、IGF-1R抑制剂、TRAILR2激动剂、Bcl-2抑制剂、Bcl-xL抑制剂、Bcl-2/Bcl-xL抑制剂、ErbB受体抑制剂、BCR-ABL抑制剂、ABL抑制剂、Src抑制剂、雷帕霉素类似物(例如依维莫司、替西罗莫司、地磷莫司、西罗莫司)、雄激素合成抑制剂、雄激素受体抑制剂、DNMT抑制剂、HDAC抑制剂、ANG1/2抑制剂、CYP17抑制剂、放射性药物、蛋白酶体抑制剂、免疫治疗剂诸如免疫检查点抑制剂(例如CTLA4、PD1、PD-L1、PD-L2、LAG3和TIM3结合分子/免疫球蛋白，例如像伊匹单抗、纳武单抗、派姆单抗)、ADCC(抗体依赖性细胞介导的细胞毒性)增强剂(例如抗CD33抗体、抗CD37抗体、抗CD20抗体)、t细胞衔接器(engager)(例如双特异性T细胞衔接器

当两种或更多种物质或主成分(principle)用作组合治疗方案的一部分时，它们可以通过相同的施用途径或通过不同的施用途径基本上同时(即，同时、并行)或在不同时间(例如，顺序地、相继地、交替地、连续地或根据任何其他种类的交替方式)施用。

当物质或主成分通过相同的施用途径同时施用时，它们可以作为不同的药物配制品或组合物来施用，或者作为组合的药物配制品或组合物的一部分来施用。此外，当两种或更多种活性物质或主成分用作组合治疗方案的一部分时，每种物质或主成分可以与在化合物或主成分单独使用时使用的相同的量和根据相同的方案来施用，并且这种组合使用可能或可能不导致协同作用。

药物组合物-试剂盒

在另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含至少一种(优选一种)式(I)的化合物-或其药学上可接受的盐-和一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在另一方面，本发明涉及一种药物制剂，其包含式(I)的化合物-或其药学上可接受的盐-和至少一种(优选一种)其他药理学活性物质。

在另一方面，本发明涉及一种试剂盒，其包含

·第一药物组合物或剂型，其包含式(I)的化合物和任选地一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或媒介物，和

·至少第二药物组合物或剂型，其包含另一种药理学活性物质和任选地一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或媒介物。

用于施用本发明化合物的合适制剂将对于本领域普通技术人员而言是显而易见的，并且包括例如片剂、丸剂、胶囊、栓剂、锭剂、糖锭剂、溶液-特别是注射(皮下、静脉内、肌内)和输注(注射剂)用溶液-酏剂、糖浆、扁囊剂、乳液、吸入剂或可分散粉剂。一种或多种药物活性化合物的含量的范围应该是作为整体的组合物的0.1至90wt.-％、优选0.5至50wt.-％，即，其量足以实现以下指定的剂量范围。如有必要，指定的剂量可以每天给予若干次。

合适的片剂可以例如通过将本发明的一种或多种活性物质与已知的赋形剂混合来获得，所述赋形剂例如惰性稀释剂、载体、崩解剂、佐剂、表面活性剂、结合剂和/或润滑剂。片剂还可以包含若干个层。

包衣片剂可以相应地通过将与片剂类似地生产的核心用通常用于片剂包衣的物质包衣来制备，所述物质例如可力酮(collidone)或虫胶、阿拉伯树胶、滑石、二氧化钛或糖。为了实现延迟释放或防止不相容性，核心也可以由许多层组成。类似地，片剂包衣可以由许多层组成以实现延迟释放，可能使用上述用于片剂的赋形剂。

含有根据本发明的活性物质或其组合的糖浆或酏剂可以另外含有甜味剂，诸如糖精、环己氨基磺酸盐、甘油或糖，和增味剂，例如调味剂，诸如香兰素或橙提取物。它们还可以含有悬浮助剂或增稠剂诸如羧甲基纤维素钠，润湿剂例如像脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物，或防腐剂诸如对羟基苯甲酸酯。

注射和输注用溶液以常规方式制备，例如采取添加等渗剂，防腐剂诸如对羟基苯甲酸酯，或稳定剂诸如乙二胺四乙酸的碱金属盐，任选地使用乳化剂和/或分散剂(而如果水用作例如稀释剂，则可以任选地使用有机溶剂作为溶剂化剂或溶解助剂)，并且将其转移至注射小瓶或安瓿或输注瓶中。

含有一种或多种活性物质或活性物质组合的胶囊可以例如通过将活性物质与惰性载体诸如乳糖或山梨糖醇混合并且将它们包装到明胶胶囊中来制备。

合适的栓剂可以例如通过与为此目的而提供的载体混合来制造，所述载体诸如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物。

可以使用的赋形剂包括，例如，水，药学上可接受的有机溶剂，诸如石蜡(例如，石油级分)、植物油(例如，花生或芝麻油)、单官能或多官能醇(例如，乙醇或甘油)，载体例如像天然矿物粉末(例如，高岭土、粘土、滑石、白垩)、合成矿物粉末(例如，高度分散的硅酸和硅酸盐)，糖类(例如，蔗糖、乳糖和葡萄糖)，乳化剂(例如，木质素、废亚硫酸盐液体、甲基纤维素、淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)和润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石、硬脂酸和十二烷基硫酸钠)。

通过常用的方法施用所述制剂：

对于口服施用，除了上述载体外，片剂当然可以含有添加剂，诸如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙，连同诸如淀粉、优选马铃薯淀粉、明胶等各种添加剂。此外，可以同时使用诸如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石的润滑剂用于压片过程。在水性悬浮液的情况下，除了上述赋形剂之外，活性物质还可以与各种增味剂或着色剂组合。

对于肠胃外使用，可以使用具有合适的液体载体的活性物质的溶液。

每天适用的式(I)化合物的剂量范围通常为1mg至2000mg、优选500至1500mg。

用于静脉内使用的剂量为在不同输注速率的情况下1mg至1000mg、优选在不同输注速率的情况下在5mg与500mg之间。

然而，有时可能需要偏离指定的量，取决于体重、年龄、施用途径、疾病的严重程度、对药物的个体反应、其配制品的性质以及施用药物的时间或间隔(每天一剂或多剂连续或间歇治疗)。因此，在某些情况下，使用小于上面给出的最小剂量可能足以，而在其他情况下，可能必须超过上限。当大量施用时，可能建议将它们分成在一天中分散的许多较小剂量。

在本文中没有明确定义的术语应当被给出本领域技术人员根据本公开文本和上下文而给出的含义。然而，如在说明书中所用，除非有相反的规定，否则以下术语具有指示的含义并且遵守以下惯例：

其中x和y各自代表正整数(x

含有一个或多个杂原子的基团(例如，杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基)中的成员的数量的指示涉及所有环成员或所有环和碳链成员的总和的原子总数。

由碳链和碳环结构的组合组成的基团(例如，环烷基烷基、芳基烷基)中的碳原子的数量的指示涉及所有碳环和碳链成员的碳原子的总数。显然，环结构具有至少三个成员。

通常，对于包含两个或更多个子基团的基团(例如，杂芳基烷基、杂环基烷基、环烷基烷基、芳基烷基)，最后命名的子基团是基团附接点，例如，芳基-C

在像HO、H

术语“C

烷基的进一步的例子是甲基(Me；-CH

在没有任何进一步定义的情况下，术语丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等意指具有相应数量的碳原子的饱和烃基，其中包括所有异构形式。

如果烷基是另一个(组合的)基团例如像C

术语

术语“C

亚烷基的其他例子是亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚乙基、亚丁基、1-甲基亚丙基、1,1-二甲基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、亚戊基、1,1-二甲基亚丙基、2,2-二甲基亚丙基、1,2-二甲基亚丙基、1,3-二甲基亚丙基、亚己基等。

在没有任何进一步定义的情况下，通用术语亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等意指具有相应数量的碳原子的所有可想到的异构形式，即，亚丙基包括1-甲基亚乙基，并且亚丁基包括1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、1,1-二甲基亚乙基和1,2-二甲基亚乙基。

如果亚烷基是另一个(组合的)基团的一部分例如像在HO-C

与烷基不同，

烯基的例子是乙烯基(vinyl)(乙烯基(ethenyl))、丙-1-烯基、烯丙基(丙-2-烯基)、异丙烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基-丙-2-烯基、2-甲基-丙-1-烯基、1-甲基-丙-2-烯基、1-甲基-丙-1-烯基、1-亚甲基丙基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、戊-3-烯基、戊-4-烯基、3-甲基-丁-3-烯基、3-甲基-丁-2-烯基、3-甲基-丁-1-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-5-烯基、2,3-二甲基-丁-3-烯基、2,3-二甲基-丁-2-烯基、2-亚甲基-3-甲基丁基、2,3-二甲基-丁-1-烯基、己-1,3-二烯基、己-1,4-二烯基、戊-1,4-二烯基、戊-1,3-二烯基、丁-1,3-二烯基、2,3-二甲基丁-1,3-二烯等。

在没有任何进一步定义的情况下，通用术语丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、庚二烯基、辛二烯基、壬二烯基、癸二烯基等意指具有相应数量的碳原子的所有可想到的异构形式，即，丙烯基包括丙-1-烯基和丙-2-烯基，丁烯基包括丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、1-甲基-丙-1-烯基、1-甲基-丙-2-烯基等。

关于一个或多个双键，烯基可任选地以顺式或反式或者E或Z取向存在。

当烯基是另一个(组合的)基团的一部分例如像在C

与亚烷基不同，亚烯基由至少两个碳原子组成，其中至少两个相邻的碳原子通过C-C双键连接在一起，并且碳原子只能是一个C-C双键的一部分。如果在具有至少两个碳原子的如上文所定义的亚烷基中，相邻碳原子上的两个氢原子在形式上被除去并且自由价饱和形成第二键，则形成相应的亚烯基。

亚烯基的例子是亚乙烯基、亚丙烯基、1-甲基亚乙烯基、亚丁烯基、1-甲基亚丙烯基、1,1-二甲基亚乙烯基、1,2-二甲基亚乙烯基、亚戊烯基、1,1-二甲基亚丙烯基、2,2-二甲基亚丙烯基、1,2-二甲基亚丙烯基、1,3-二甲基亚丙烯基、亚己烯基等。

在没有任何进一步定义的情况下，通用术语亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基等意指具有相应数量的碳原子的所有可想到的异构形式，即，亚丙烯基包括1-甲基亚乙烯基，并且亚丁烯基包括1-甲基亚丙烯基、2-甲基亚丙烯基、1,1-二甲基亚乙烯基和1,2-二甲基亚乙烯基。

关于一个或多个双键，亚烯基可任选地以顺式或反式或者E或Z取向存在。

当亚烯基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在HO-C

与烷基不同，

炔基的例子是乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基-丙-2-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、3-甲基-丁-1-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基等。

在没有任何进一步定义的情况下，通用术语丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等意指具有相应数量的碳原子的所有可想到的异构形式，即，丙炔基包括丙-1-炔基和丙-2-炔基，丁炔基包括丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基-丙-1-炔基、1-甲基-丙-2-炔基等。

如果烃链携带至少一个双键和至少一个三键，则根据定义它属于炔基子基团。

如果炔基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在C

与亚烷基不同，

亚炔基的例子是亚乙炔基、亚丙炔基、1-甲基亚乙炔基、亚丁炔基、1-甲基亚丙炔基、1,1-二甲基亚乙炔基、1,2-二甲基亚乙炔基、亚戊炔基、1,1-二甲基亚丙炔基、2,2-二甲基亚丙炔基、1,2-二甲基亚丙炔基、1,3-二甲基亚丙炔基、亚己炔基等。

在没有任何进一步定义的情况下，通用术语亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基、亚己炔基等意指具有相应数量的碳原子的所有可想到的异构形式，即，亚丙炔基包括1-甲基亚乙炔基，并且亚丁炔基包括1-甲基亚丙炔基、2-甲基亚丙炔基、1,1-二甲基亚乙炔基和1,2-二甲基亚乙炔基。

如果亚炔基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在HO-C

卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)的例子是-CF

从先前定义的卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)中，也衍生术语

相应的基团是例如-CH

如果相应的含卤素基团是另一个(组合的)基团的一部分，则以上定义也适用。

如果要取代环烷基，则取代可以在所有携带氢的碳原子上在每种情况下以单取代或多取代的形式彼此独立地发生。环烷基本身可以作为取代基经由环系的每个合适位置连接到分子。

环烷基的例子是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[2.2.0]己基、双环[3.2.0]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基、双环[4.3.0]壬基(八氢茚基)、双环[4.4.0]癸基(十氢萘基)、双环[2.2.1]庚基(降冰片基)、双环[4.1.0]庚基(降蒈烷基(norcaranyl))、双环[3.1.1]庚基(蒎烷基)、螺[2.5]辛基、螺[3.3]庚基等。

如果环烷基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在C

如果环烷基的自由价饱和，则获得

因此，术语

环己基和

如果环亚烷基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在HO-C

如果要取代环烯基，则取代可以在所有携带氢的碳原子上在每种情况下以单取代或多取代的形式彼此独立地发生。环烯基本身可以作为取代基经由环系的每个合适位置连接到分子。

环烯基的例子是环丙-1-烯基、环丙-2-烯基、环丁-1-烯基、环丁-2-烯基、环戊-1-烯基、环戊-2-烯基、环戊-3-烯基、环己-1-烯基、环己-2-烯基、环己-3-烯基、环庚-1-烯基、环庚-2-烯基、环庚-3-烯基、环庚-4-烯基、环丁-1,3-二烯基、环戊-1,4-二烯基、环戊-1,3-二烯基、环戊-2,4-二烯基、环己-1,3-二烯基、环己-1,5-二烯基、环己-2,4-二烯基、环己-1,4-二烯基、环己-2,5-二烯基、双环[2.2.1]庚-2,5-二烯基(降冰片-2,5-二烯基)、双环[2.2.1]庚-2-烯基(降冰片烯基)、螺[4,5]癸-2-烯基等。

当环烯基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在C

如果环烯基的自由价饱和，则获得

因此，术语

环戊烯基和

如果环亚烯基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在HO-C

如果要取代芳基，则取代可以在所有携带氢的碳原子上在每种情况下以单取代或多取代的形式彼此独立地发生。芳基本身可以作为取代基经由环系的每个合适位置连接到分子。

芳基的例子是苯基、萘基、茚满基(2,3-二氢茚基)、茚基、蒽基、菲基、四氢萘基(1,2,3,4-四氢萘基、萘满基)、二氢萘基(1,2-二氢萘基)、芴基等。最优选的是苯基。

如果芳基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在芳基氨基、芳基氧基或芳基烷基中，则芳基的以上定义也适用。

如果芳基的自由价饱和，则获得

术语

苯基和

萘基和

如果亚芳基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在HO-亚芳基氨基或H

从环烷基、环烯基和芳基衍生的直接结果是杂环基由子基团单环杂环、双环杂环、三环杂环和螺杂环构成，它可以饱和或不饱和的形式存在。

不饱和的意指所讨论的环系中存在至少一个双键，但不形成杂芳族体系。在双环杂环中，两个环连接在一起，使得它们具有至少两个共用的(杂)原子。在螺-杂环中，一个碳原子(螺原子)共同属于两个环。

如果取代杂环基，则取代可以在所有携带氢的碳原子和/或氮原子上在每种情况下以单取代或多取代的形式彼此独立地发生。杂环基本身可以作为取代基经由环系的每个合适位置连接到分子。杂环基上的取代基不计入杂环基的成员数量。

杂环基的例子是四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、噻唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、1,4-二噁烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、硫代吗啉基、高吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基、高硫代吗啉基、硫代吗啉基-S-氧化物、硫代吗啉基-S,S-二氧化物、1,3-二氧戊环基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、[1,4]-氧氮杂环庚烷基、四氢噻吩基、高硫代吗啉基-S,S-二氧化物、噁唑烷酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基-S-氧化物、四氢噻吩基-S,S-二氧化物、高硫代吗啉基-S-氧化物、2,3-二氢氮杂环丁二烯、2H-吡咯基、4H-吡喃基、1,4-二氢吡啶基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、8-氮杂-双环[5.1.0]辛基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基、3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛基、2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基、3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛基、3,9-二氮杂-双环[4.2.1]壬基、2,6-二氮杂-双环[3.2.2]壬基、1,4-二氧杂-螺[4.5]癸基、1-氧杂-3,8-二氮杂-螺[4.5]癸基、2,6-二氮杂-螺[3.3]庚基、2,7-二氮杂-螺[4.4]壬基、2,6-二氮杂-螺[3.4]辛基、3,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷基、2.8-二氮杂-螺[4,5]癸基等。

其他例子是以下展示的结构，其可以经由每个携带氢的原子(氢交换)附接：

优选地，杂环基是4至8元单环的并且具有一个或两个独立地选自氧、氮和硫的杂原子。

优选的杂环基是：哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基。

如果杂环基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在杂环基氨基、杂环基氧基或杂环基烷基中，则杂环基的以上定义也适用。

如果杂环基的自由价饱和，则获得杂环的基团。

术语

哌啶基和

2,3-二氢-1H-吡咯基和

如果杂亚环基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在HO-杂亚环基氨基或H

如果要取代杂芳基，则取代可以在所有携带氢的碳原子和/或氮原子上在每种情况下以单取代或多取代的形式彼此独立地发生。杂芳基本身可以作为取代基经由环系的每个合适位置(碳和氮二者)连接到分子。杂芳基上的取代基不计入杂芳基的成员数量。

杂芳基的例子是呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡啶基-N-氧化物、吡咯基-N-氧化物、嘧啶基-N-氧化物、哒嗪基-N-氧化物、吡嗪基-N-氧化物、咪唑基-N-氧化物、异噁唑基-N-氧化物、噁唑基-N-氧化物、噻唑基-N-氧化物、噁二唑基-N-氧化物、噻二唑基-N-氧化物、三唑基-N-氧化物、四唑基-N-氧化物、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、苯并三嗪基、吲嗪基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、萘啶基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、嘧啶并吡啶基、嘌呤基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、喹啉基-N-氧化物、吲哚基-N-氧化物、异喹啉基-N-氧化物、喹唑啉基-N-氧化物、喹喔啉基-N-氧化物、酞嗪基-N-氧化物、吲嗪基-N-氧化物、吲唑基-N-氧化物、苯并噻唑基-N-氧化物、苯并咪唑基-N-氧化物等。

其他例子是以下展示的结构，其可以经由每个携带氢的原子(氢交换)附接：

优选地，杂芳基是5-6元单环的或9-10元双环的，各自具有1至4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子。

如果杂芳基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在杂芳基氨基、杂芳基氧基或杂芳基烷基中，则杂芳基的以上定义也适用。

如果杂芳基的自由价饱和，则获得

术语

吡咯基和

如果杂亚芳基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在HO-杂亚芳基氨基或H

诸如＝S、＝NR、＝NOR、＝NNRR、＝NN(R)C(O)NRR、＝N

通常，基本上纯的立体异构体可以根据本领域技术人员已知的合成原理，例如通过分离相应的混合物、通过使用立体化学纯的起始原料和/或通过立体选择性合成来获得。本领域已知如何制备光学活性形式，例如通过拆分外消旋形式或通过合成，例如从光学活性起始材料开始和/或通过使用手性试剂。

本发明的对映异构体纯的化合物或中间体可以通过不对称合成制备，例如通过制备和随后分离适当的非对映异构体化合物或中间体，其可以通过已知方法(例如，通过色谱分离或结晶)和/或通过使用诸如手性原料、手性催化剂或手性助剂的手性试剂来分离。

此外，本领域技术人员已知如何从相应的外消旋混合物制备对映异构体纯的化合物，例如通过在手性固定相上色谱分离相应的外消旋混合物或通过使用适当的拆分剂拆分外消旋混合物，例如借助用光学活性的酸或碱进行外消旋化合物的非对映异构体盐形成、随后拆分所述盐并且从所述盐中释放所希望的化合物或通过用光学活性的手性助剂衍生化相应的外消旋化合物、随后进行非对映异构体分离并且除去手性辅助基团，或者通过对外消旋体的动力学拆分(例如，通过酶促拆分)；通过在合适的条件下从对映形态晶体的聚集物对映选择性结晶或通过在光学活性手性助剂的存在下从合适的溶剂中(分级)结晶。

如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐而被修饰。药学上可接受的盐的例子包括但不限于碱性残基(诸如胺)的矿物盐或有机酸盐；酸性残基(诸如羧酸)的碱盐或有机盐；等。

例如，此类盐包括来自苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、龙胆酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、4-甲基-苯磺酸、磷酸、水杨酸、琥珀酸、硫酸和酒石酸的盐。

可以用来自氨、L-精氨酸、钙、2,2’-亚氨基双乙醇、L-赖氨酸、镁、N-甲基-D-葡糖胺、钾、钠和三(羟甲基)-氨基甲烷的阳离子形成其他药学上可接受的盐。

本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与足量的适当的碱或酸在水中或在有机稀释剂如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈或其混合物中反应来制备。

除上述那些之外的其他酸的盐(其例如可用于纯化或分离本发明的化合物(例如三氟乙酸盐))也构成本发明的一部分。

在例如像以下的图示中

字母A具有环指定功能，以便更容易例如指示所讨论的环与其他环的附接。

对于二价基团，出于澄清的目的，在必要时在括号中指示相应的结合配偶体，如在以展示中：

基团或取代基通常从具有相应基团名称(例如，R

出于本发明的目的，“治疗有效量”意指能够消除病患的症状或者预防或缓解这些症状，或者延长受治疗的患者的存活的物质的量。

在本发明的上下文中的SMARCA2和/或SMARCA4降解化合物是这样的化合物，其与SMARCA2和/或SMARCA4结合并且同时与泛素连接酶蛋白质结合，从而诱导SMARCA2和/或SMARCA4的泛素化并且随后通过蛋白酶体降解SMARCA2和/或SMARCA4。更具体地，SMARCA2和/或SMARCA4降解化合物优选地与SMARCA2和/或SMARCA4的布罗莫结构域结合。本文公开了测量根据本发明的化合物与SMARCA2和/或SMARCA4的结合及它们的降解的合适测试系统。

缩写列表

从以下详述的实施例中，本发明的特征和优点将变得显而易见，所述实施例通过举例说明本发明的原理而不限制其范围：

通用

除非另有说明，否则所有的反应均使用化学实验室中常用的方法在可商购获得的设备中进行。对空气和/或湿气敏感的起始材料储存在保护气体下，并且使用其的相应反应和操纵在保护气体(氮气或氩气)下进行。

根据CAS规则使用MarvinSketch(Chemaxon)软件命名根据本发明的化合物。

相分离器

相分离使用Biotage

色谱法

薄层色谱法在由Merck制造的玻璃(具有荧光指示剂F-254)上的现成硅胶60TLC板上进行。

根据本发明的实施例化合物的制备型高压色谱法(RP-HPLC)在Agilent或Gilson系统上用由Waters制造的柱(名称：Sunfire

使用不同的MeCN/H

对于用于Agilent系统的在碱性条件下的色谱法，也使用MeCN/H

如果使用其他梯度或洗脱剂，则其直接描述在相应的实施例中。

中间体和实施例I-1至I-18的HPLC-质谱法/UV-光谱法

用于表征中间体和最终化合物的保留时间/MS-ESI

方法A

HPLC-MS： Waters UPLC-Xevo TQS Triple quad

柱： Aquity BEH C18 2.1x50mm，1.7μm

洗脱剂： A：在MeCN中的0.07％甲酸；B：在水中的0.07％甲酸

光谱： 范围：230-400nm

峰宽： <0.01min

注射： 5μL标准注射

柱温： 35℃

流量： 0.60mL/min

梯度： 0.00-0.30min：97％B

0.30-2.70min：97％→2％B

2.70-3.50min：2％B

3.50-3.51min：2％→97％B

方法B

HPLC_MS： Waters Aquity-UPLC-SQ检测器-2

柱： AQUITY UPLC BEH C18 2.1x50mm，1.7μm

洗脱剂： A：在MeCN中的0.05％甲酸；B：在水中的0.05％甲酸

光谱： 范围：230-400nm

峰宽： <0.01min

注射： 5μL标准注射

柱温： 35℃

流量： 0.60mL/min

梯度： 0.00-0.30min：97％B

0.30-2.20min：97％→2％B

2.20-3.30min：2％→4.5％B

3.30-4.50min：4.5％B

4.50-4.51min：4.5％→97％B

方法C

HPLC： 具有二极管阵列检测器的Agilent 1200HPLC

MS： Agilent 6130ESI质谱仪

MSD信号设置： ESI正性，100-1000m/z

柱： Waters XBridge C18柱，2.1x50mm，3.5μm粒径

洗脱剂： A：在H

检测信号： 254nm，参考关闭

光谱范围： 190-400nm

峰宽： <0.01min

注射： 4.0μL标准注射

柱温： 35℃

流量： 0.7mL/min

梯度： 5％-95％B，3分钟方法

方法D

HPLC： Agilent 1100系列

MS： Bruker Microtof

MSD信号设置： ESI正性100-1200m/z

柱： Waters XBridge C18柱，2.1x50mm，3.5μm粒径

洗脱剂： A：在H

检测信号： 254nm，参考关闭

光谱范围： 190-400nm

峰宽： <0.01min

注射： 3.0μL标准注射

柱温： 35℃

流量： 0.6mL/min

梯度： 5％-95％B，8分钟方法

方法E

HPLC： Agilent 1290系统

MS： 1200系列LC/MSD(API-ES+/-3000V，四极，G6140)

MSD信号设置： 扫描正离子/负离子120-900m/z

柱： Waters，Xbridge C18，2.5μm，2.1x20mm柱

洗脱剂： A：20mM NH

检测信号： 315nm(带宽170nm，参考关闭)

光谱： 范围：230-400nm

峰宽： <0.01min

注射： 5μL标准注射

柱温： 60℃

流量： 1.00mL/min

梯度： 0.00-1.50min：10％→95％B

1.50-2.00min：95％B

2.00-2.10min：95％→10％B

方法F

HPLC： Agilent 1100/1200系统

MS： 1200系列LC/MSD(MM-ES*APICl+/-3000V，四极，G6130)

MSD信号设置： 扫描正离子/负离子150-1350m/z

柱： Waters，XBridge C18，2.5μm，2.1x30mm

洗脱剂： A：5mM NH

检测信号： 254nm(带宽8，参考关闭)

光谱： 范围：190-400nm

峰宽： 0.0025min(0.05s)

注射： 0.5μL标准注射

柱温： 45℃

流量： 1.40mL/min

梯度： 0.00-1.00min： 15％→95％B

1.00-1.30min： 95％B

停止时间：1.3min

根据本发明的化合物通过下文所述的合成方法制备，其中通式的取代基具有上文给出的含义。这些方法旨在说明本发明而不是限制其主题和对于这些实施例所要求保护的化合物的范围。在没有描述起始化合物的制备的情况下，它们是商业上可获得的或者可以与本文所述的已知化合物或方法类似地制备。根据公开的合成方法制备文献中描述的物质。

A.用于根据本发明的化合物(I)的通用制备方法

根据本发明的所有化合物(I)都是由靶结合剂(TB)、接头(LK)和连接酶结合剂(LB)组成的三部分化合物TB-LK-LB。引入靶结合剂的结构单元应具有能够共价连接的合适官能团。引入接头的结构单元通常在两端带有正交的或正交保护的官能团，并且引入连接酶结合剂的结构单元通常也带有能够共价连接的合适官能团。通常，存在三种不同的制备方式：

选项1：在第一步骤中，引入TB或LK的结构单元中的一个是化学活化的，并且与另一个共价连接以给出结构单元TB-LK。在第二步骤中，结构单元TB-LK或LB中的一个是化学活化的，并且与另一个共价连接以给出TB-LK-LB。

选项2：在第一步骤中，引入LB或LK的结构单元中的一个是化学活化的，并且与另一个共价连接以给出结构单元LK-LB。在第二步骤中，结构单元TB或LK-LB中的一个是化学活化的，并且与另一个共价连接以给出TB-LK-LB。

选项3：结构单元TB首先与结构单元LK'共价连接，结构单元LK'仅引入最终接头LK的一部分以给出TB-LK'，并且LB与结构单元LK”共价连接，结构单元LK”引入最终接头LK的第二部分以给出LK”-LB。在第二步骤中，形成在连接LK'和LK”的TB-LK'和LK”-LB之间的共价连接以给出TB-LK-LB。

可以从合适的E3连接酶结合剂结构单元(LB)、接头结构单元(LK)和合适的SMARCA布罗莫结构域结合剂结构单元(TB)开始，如在A.1部分选项2下所示意性描述的那样制备根据本发明的化合物(I)。

方案1：从连接酶结合剂结构单元A-1开始(选项2)，化合物(I)的通用合成路线

如方案1所概述的，根据本发明的化合物(I)可以从合适的结构单元A-1(VHL连接酶结合基序→“LB”)和G-1(SMARCA结合基序→“TB”)制备，所述结构单元可以根据公开的程序制备或如下文所述合成。

可以使用合适的碱用双官能化合物B-1将苯酚A-1烷基化并且获得中间体E-1(→“LK-LB”)，所述双官能化合物在一个末端上携带离去基团(例如卤素、活化的醇)并且在另一个末端上携带醛官能团。可替代地，可以通过将苯酚A-1用双官能化合物C-1、C-2或C-3烷基化来合成此类中间体E-1，所述双官能化合物在一个末端也携带离去基团(例如卤素、活化的醇)但是在另一个末端携带缩醛(→C-1)、酯(→C-2)或醇(任选地适当保护的)官能团(→C-3)。然后，可以直接通过在各种条件下缩醛裂解、还原或氧化，以及还有间接地通过首先将中间体D-2还原为中间体D-3(使用标准试剂，诸如LAH、NaBH

针对最终化合物(I)的可替代的希望的结构单元(“LK-LB”)也是中间体F-1，所述中间体可以通过将羟基官能团活化为离去基团(例如通过使用卤化方案或碱和合适的活化试剂)从中间体D-3合成。适当活化的醇可以是甲磺酸盐、甲苯磺酸盐或三氟甲磺酸盐，它们可以通过使用碱和相应的氯化物或酸酐的标准化和熟知的方法制备。

有了中间体E-1或F-1，仅需要连接SMARCA配体G-1。这可以通过用G-1的-NH-或-NH

在使用保护的结构单元/中间体(例如结构单元A-1)的情况下，可以通过标准方法(未在方案1中明确描述)在序列中的任何步骤中除去保护基团。

方案2：用于LB结构单元A-1(-OH未保护的和保护的)的合成路线

用于制备根据本发明的化合物(I)的连接酶结合剂结构单元A-1(→“LB”)可以通过从文献中描述的4-羟基脯氨酸衍生物SM-1a开始的连续酰胺偶联反应如方案2中所概述的那样合成(D.Buckley等人,ACS Chemical Biology(2015),10(8),1831-1837)。如有必要，保护基团(诸如乙酰基或三烷基-甲硅烷基)可以选择性地附接在A-1(→PG-A-1)的4-羟基脯氨酸部分的-OH官能团处。可替代地，保护基团也可以在SM-1a合成期间通过使用双保护的4-羟基脯氨酸衍生物(即-NH-和-OH保护的)在酰胺与苄基联芳基胺的偶联中较早引入。

SMARCA配体结构单元G-1的合成详细描述于文献中(例如在WO2016/138114中)。双官能化合物B-1、C-1、C-2和C-3的合成描述在下文的单独实施例中。

B.1.1用于合成A-1a的实验程序

向在DMF(120mL)中的SM-2a(13.8g；59.6mmol)中添加HATU(22.8g；60.0mmol)、HOAt(8.16g；60.0mmol)和DIPEA(18.2g；180mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min，添加SM-1a(20.0g；60.0mmol)(溶解于DMF中)并且继续搅拌4h。将混合物倒入冰水中，用EtOAc(2x500mL)萃取并且将各层分离。将有机层经Na

在室温下向在DCM(90mL)中的如此获得的IM-1a(10.0g；18.3mmol)中添加HCl(20mL；在1,4-二噁烷中4M)并且将混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物用Et

向在DMF(40mL)中的SM-3a(1.89g；18.2mmol)中添加HATU(7.66g；20.2mmol)、HOAt(2.74g；20.1mmol)和DIPEA(6.11g；47mmol)并且将混合物在室温下搅拌30min。添加溶解于DMF中的脱保护的IM-1a(9.00g；20.2mmol)并且在室温下继续搅拌4h。将混合物倒在冰水上，用EtOAc(2x250mL)萃取并且将各层分离。将有机层用水(2x150mL)洗涤，经Na

B.1.2用于合成PG-A-1a的实验程序

向在DMF(5.0mL)中的A-1a(544mg；1.02mmol)和DBU(200mg；1.31mmol)中添加SM-4a(125mg；1.14mmol)并且将混合物在室温下搅拌18h。然后将反应混合物在EtOAc与水之间分配并且将各层分离。将有机层经MgSO

B.2.1用于合成化合物I-1的实验程序

将PG-A-1a(80.0mg；139μmol)和K

向在-78℃下的在DCM(1.0mL)中的草酰氯(15μL，170μmol)中添加DMSO(15μL；227μmol)并且将混合物在-78℃下搅拌15min。逐滴添加在DCM(1.0mL)中的D-3a(79.7mg；113μmol)并且将混合物在相同的温度下搅拌1h。添加NEt

B.2.2用于合成化合物I-2的实验程序

步骤1：双官能化合物C-1a的合成

向SM-5a(500mg；2.81mmol)在乙烷-1,2-二醇(670μL；11.9mmol)和原甲酸三乙酯(520μL)中的溶液中添加四丁基三溴化铵(24.0mg；49.8μmol)并且将所得的混合物在黑暗中在室温下搅拌1h。将混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经MgSO

向在THF(2.0mL)中的缩醛保护的SM-5a中添加NaBH

在0℃下向在DCM(5.0mL)中的IM-2a(170mg；875μmol)和NEt

步骤2：化合物I-2的合成

向A-1a(92.0mg；173μmol)和K

将D-1a(71.7mg；101μmol)在THF(500μL)和0.5M盐酸水溶液(500μL)中的溶液在50℃下搅拌1h。冷却后，将反应混合物蒸发以给出粗醛E-1b，将其吸收于DCE(3.0mL)和DMSO(600μL)中。添加G-1a(37.0mg；107μmol)、NEt

B.2.3用于合成化合物I-3的实验程序

步骤1：双官能化合物C-1b的合成

将固体KOH(1.00g；17.8mmol)添加到丙烷-1,3-二醇(3.30g；43.4mmol)中并且将混合物在70℃下搅拌直到完全溶解。添加SM-6a(1.32g；6.70mmol)并且将混合物在115℃下搅拌72h。冷却至室温后，将反应混合物用水(5mL)和DCM(100mL)稀释，通过相分离器，在真空中浓缩并且使用在DCM中的0-5％MeOH作为洗脱液通过在SiO

在0℃下向在DCM(10mL)中的IM-3a(630mg；3.28mmol)和NEt

步骤2：化合物I-3的合成

向A-1a(73.0mg；137μmol)和K

将在THF(500μL)和0.5M盐酸水溶液(500μL)中的D-1b(40.5mg；57.3μmol)在50℃下搅拌45min。将反应混合物在真空中浓缩以给出粗E-1c，将其吸收于DCE(3.0mL)和DMSO(600μL)中。添加G-1a(19.7mg；57.2μmol)和NEt

B.2.4用于合成化合物I-4的实验程序

步骤1：双官能化合物C-1c的合成

将固体KOH(1.00g；17.8mmol)添加到丁烷-1,4-二醇(4.00g；44.4mmol)中并且将混合物在70℃下搅拌直到完全溶解。添加SM-6a(1.32g；6.70mmol)并且将混合物在115℃下搅拌72h。冷却至室温后，将反应混合物用水(5mL)和DCM(100mL)稀释，通过相分离器，在真空中浓缩并且使用在DCM中的0-5％MeOH作为洗脱液通过在SiO

在0℃下向在DCM(20mL)中的IM-3b(879mg；4.26mmol)和NEt

步骤2：化合物I-4的合成

向A-1a(85.0mg；160μmol)和K

将在THF(500μL)和0.5M盐酸水溶液(500μL)中的D-1c(74.8mg；104μmol)在50℃下搅拌45min。将反应混合物在真空中浓缩以给出粗E-1d，将其吸收于DMF(3.0mL)中。添加G-1a(35.7mg；104μmol)和NEt

B.2.5用于合成化合物I-5的实验程序

步骤1：双官能化合物C-1d的合成

在0℃下向在DCM(8.0mL)中的SM-7a(850mg；3.82mmol)中添加甲磺酸酐(666mg；3.82mmol)和NEt

步骤2：化合物I-5的合成

向A-1a(152mg；285μmol)和K

将在THF(500μL)和0.5M盐酸水溶液(500μL)中的D-1d(85.0mg；115μmol)在50℃下搅拌45min。将反应混合物在真空中浓缩以给出粗E-1e，将其吸收于DMF(3.0mL)中。添加G-1a(38.0mg；110μmol)和NEt

B.2.6用于合成化合物I-6的实验程序

步骤1：双官能化合物C-2a的合成

在0℃下向在DCM(13mL)中的SM-8a(750mg；3.84mmol)中添加(Rh(OAc)

步骤2：中间体PG-D-3b的合成

向在DMF(7.0mL)中的A-1a(500mg；939μmol)中添加C-2a(290mg；1.03mmol)和K

向在DMF(6.0mL)中的D-2a(470mg；641μmol)中添加咪唑(109mg；1.60mmol)并且将混合物在N

在0℃下向在THF(5.0mL)中的PG-D-2a(388mg；458μmol)中经5min添加LAH溶液(733μL；在THF中1M)。将所得的混合物在0℃下搅拌20min并且用固体Na

步骤3：化合物I-6的合成

向在-78℃下的在DCM(3.0mL)中的草酰氯(18.5μL，219μmol)中添加DMSO(22.8μL；320μmol)并且将混合物在-78℃下搅拌10min。逐滴添加在DCM(3.0mL)中的PG-D-3b(120mg；149μmol)并且将混合物在相同温度下搅拌1h。添加NEt

B.2.7用于合成化合物I-7的实验程序

向在1,4-二噁烷(0.5mL)中的A-1a(100mg；188μmol)中添加K

向在DMSO(1.0mL)中的E-1g(55.0mg；80.8μmol)和G-1a(21.9mg；80.8μmol)中添加AcOH(139μL；2.42mmol)并且将反应混合物在60℃下搅拌4h。添加NaBH(OAc)

B.2.8用于合成化合物I-8的实验程序

向在1,4-二噁烷(0.5mL)中的A-1a(70.0mg；131μmol)中添加K

向在DMSO(0.5mL)中的E-1h(33.0mg；50.7μmol)和G-1a(13.8mg；50.7μmol)中添加AcOH(87μL；1.52mmol)并且将反应混合物在70℃下搅拌30min。添加NaBH(OAc)

B.2.9用于合成化合物I-9的实验程序

步骤1：双官能化合物B-1c的合成

向在DMF(2.0mL)中的SM-9a(200mg；1.64mmol)和K

向在0℃下的在DCM(1.0mL)中的IM-4a(25.0mg；129μmol)中添加DIPEA(62.4μL；387mmol)，然后添加甲磺酰氯(11.0μL；142μmol)，并且允许将所得的混合物温热至室温并且搅拌1h。添加水和DCM并且将混合物用DCM萃取。将合并的有机层经MgSO

步骤2：化合物I-9的合成

向在DMF(0.6mL)中的A-1a(60.0mg；113μmol)中添加K

向在DCM(0.5mL)中的E-1i(62.7mg；88.5μmol)和G-1a(20.0mg；73.7μmol)中添加AcOH(45μL)并且将混合物在室温下搅拌30min。添加NaBH(OAc)

B.2.10用于合成化合物I-10的实验程序

步骤1：双官能化合物C-1e的合成

将在DMF(15mL)中的SM-10a(1.00g；7.23mmol)、SM-6a(1.56g；7.91mmol)和Cs

向在0℃下的在DCM(15mL)中的IM-3c(1.55g；6.09mmol)中添加NEt

步骤2：化合物I-10的合成

向在DMF(2.0mL)中的A-1a(77.0mg；145μmol)中添加K

向在THF(1.0mL)中的D-1e(94.7mg；123μmol)中添加0.5M HCl(1.0mL)并且将混合物在75℃下搅拌45min。冷却至室温后，将混合物在减压下浓缩，将残余物(→E-1j)吸收于1,2-二氯乙烷(4.0mL)中并且添加G-1a(42.0mg；122μmol)，然后添加NEt

B.2.11用于合成化合物I-11的实验程序

向在1,4-二噁烷(0.5mL)中的A-1a(100mg；187μmol)中添加K

向在DMF(0.5mL)中的E-1k(25.0mg；36.0μmol)和G-1a(10.3mg；38.0μmol)中添加AcOH(62μL)并且将反应混合物在室温下搅拌2h。添加NaBH(OAc)

B 2.12用于合成化合物I-12的实验程序

步骤1：双官能化合物C-1f的合成

将KOtBu(4.08g；36.4mmol)分批添加到SM-11b(10.0g；29.2mmol)在THF(64mL)中的悬浮液中(水浴冷却)并且将所得的混合物在室温下搅拌20min。在相同温度下逐滴添加SM-11a(4.00g；24.4mmol)并且继续搅拌18h。将反应混合物用水淬灭并且在减压下浓缩以去除所有的有机物。将残余物用EtOAc(3x100mL)萃取，并且将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经MgSO

将pTsOH(310mg；1.63mmol)添加到IM-6a(1.45g；7.54mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中。将所得的反应混合物回流18h。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩，在DCM(100mL)与10％K

向在0℃下的在DCM(5.0mL)中的IM-6b(112mg；571μmol)中添加NEt

步骤2：化合物I-12的合成

向在DMF(3.0mL)中的A-1a(120mg；225μmol)中添加K

向在THF(1.0mL)中的D-1f(66.2mg；93.1μmol)中添加0.5M HCl(1.0mL)并且将混合物在75℃下搅拌45min。冷却至室温后，将混合物在减压下浓缩，并且将残余物(→E-1l)吸收于1,2-二氯乙烷(3.0mL)中并且添加G-1a(32.1mg；93.2μmol)，然后添加NEt

B 2.13用于合成化合物I-13的实验程序

步骤1：双官能化合物C-1g的合成

在四个分开的小瓶中，向在N

在0℃下向在THF(15mL)中的IM-7a(1.00g；3.78mmol)中逐滴添加LAH(8.0mL的1.0M溶液；8.00mmol)。将所得的混合物在0℃下搅拌2h，然后用Na

向在0℃下的在DCM(15.0mL)中的IM-7b(546mg；2.81mmol)中添加NEt

步骤2：化合物I-13的合成

向在DMF(2.0mL)中的A-1a(113mg；212μmol)中添加K

向在THF(1.5mL)中的D-1g(120mg；169μmol)中添加0.5M HCl(1.5mL)并且将混合物在75℃下搅拌45min。冷却至室温后，将混合物在减压下浓缩，将残余物(→E-1m)吸收于1,2-二氯乙烷(4.0mL)中并且添加G-1a(58.7mg；170μmol)，然后添加NEt

B 2.14用于合成化合物I-14的实验程序

步骤1：双官能化合物C-1h的合成

将SM-15a(2.08g；9.98mmol)和SM-16a(3.68g；11.0mmol)在甲苯(30mL)中的混合物在回流下加热18h。冷却至室温后，将混合物在真空中浓缩并且使用在己烷中的0-15％EtOAc作为洗脱液通过在硅胶上的快速色谱法将残余物纯化。将含有产物的级分蒸发以给出IM-8a。

向在EtOH(15mL)中的IM-8a(1.32g；4.99mmol)中添加NiCl

向在0℃下的在THF(15mL)中的IM-8b(1.10g；3.92mmol)中逐滴添加LAH(8.0mL的1.0M溶液；8.00mmol)。将所得的混合物在0℃下搅拌2h，然后用Na

向在0℃下的在DCM(15.0mL)中的IM-8c(458mg；1.92mmol)中添加NEt

步骤2：化合物I-14的合成

向在DMF(2.0mL)中的A-1a(93.0mg；175μmol)中添加K

向在THF(1.5mL)中的D-1h(110mg；146μmol)中添加0.5M HCl(1.5mL)并且将混合物在75℃下搅拌45min。冷却至室温后，将混合物在减压下浓缩，将残余物(→E-1n)吸收于1,2-二氯乙烷(4.0mL)中并且添加G-1a(58.7mg；170μmol)，然后添加NEt

B 2.15用于合成化合物I-15的实验程序

步骤1：双官能化合物C-1i的合成

在0℃下向在THF(6.0mL)中的SM-17a(2.33g；10.0mmol)中逐滴添加BH

将3,4-二氢-2H-吡喃(0.92g；10.9mmol)逐滴添加到IM-9a(2.04g；9.31mmol)和pTsOH(32.0mg；168μmol)在DCM(5.0mL)中的溶液中并且将所得的混合物在室温下搅拌2h。添加饱和NaHCO

向在0℃下的在DCM(15.0mL)中的IM-9b(504mg；3.00mmol)中添加NEt

向在乙烷-1,2-二醇(400μL；7.09mmol)和原甲酸三乙酯(400μL)中的B-1e(430mg；1.75mmol)中添加四丁基三溴化铵(81.0mg；168μmol)并且在黑暗中将所得的混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经MgSO

步骤2：化合物I-15的合成

向在DMF(3.0mL)中的A-1a(104mg；195μmol)中添加K

向在THF(1.5mL)中的D-1i(78.1mg；107μmol)中添加0.5M HCl(1.5mL)并且将混合物在75℃下搅拌45min。冷却至室温后，将混合物在减压下浓缩，将残余物(→E-1o)吸收于1,2-二氯乙烷(3.0mL)中并且添加G-1a(45.0mg；131μmol)，然后添加NEt

B 2.16用于合成化合物I-16的实验程序

步骤1：双官能化合物C-1j的合成

将3,4-二氢-2H-吡喃(0.92g；10.9mmol)逐滴添加到SM-18a(1.99g；9.08mmol)和pTsOH(10.0mg；52.6μmol)在DCM(5.0mL)中的溶液中并且将所得的混合物在室温下搅拌2h。添加饱和NaHCO

向在乙烷-1,2-二醇(1.6mL；28.4mmol)和原甲酸三乙酯(1.6mL)中的IM-10a(508mg；3.02mmol)中添加四丁基三溴化铵(324mg；672μmol)并且在黑暗中将所得的混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经MgSO

向在0℃下的在DCM(10.0mL)中的IM-10b(287mg；1.35mmol)中添加NEt

步骤2：化合物I-16的合成

向在DMF(3.0mL)中的A-1a(218mg；409μmol)中添加K

向在THF(1.0mL)中的D-1j(52.9mg；72.8μmol)中添加0.5M HCl(1.0mL)并且将混合物在75℃下搅拌45min。冷却至室温后，将混合物在减压下浓缩，将残余物(→E-1p)吸收于1,2-二氯乙烷(3.0mL)中并且添加G-1a(40.0mg；116μmol)，然后添加NEt

B 2.17用于合成化合物I-17的实验程序

步骤1：双官能化合物C-1k的合成

在氩气下向在甲苯(8.0mL)中的二环己胺(1.87g；10.3mmol)中添加2.5M nBuLi溶液(在己烷中4.2mL；10.4mmol)并且将所得的混合物在室温下搅拌20min。添加SM-19a(1.19g；9.14mmol)并且在室温下继续搅拌10min。在氩气下在微波小瓶中将此混合物添加到Pd(dba)

向在0℃下的在THF(10mL)中的IM-11a(1.62g；5.82mmol)中逐滴添加LAH(10.0mL的1.0M溶液；10.0mmol)。将所得的混合物在0℃下搅拌2h，然后用Na

向在0℃下的在DCM(15.0mL)中的IM-11b(531mg；2.55mmol)中添加NEt

步骤2：化合物I-17的合成

向在DMF(3.0mL)中的A-1a(108mg；409μmol)中添加K

向在THF(1.0mL)中的D-1k(69.9mg；96.7μmol)中添加0.5M HCl(1.0mL)并且将混合物在75℃下搅拌45min。冷却至室温后，将混合物在减压下浓缩，将残余物(→E-1q)吸收于1,2-二氯乙烷(4.0mL)中并且添加G-1a(45.0mg；131μmol)，然后添加NEt

B 2.18用于合成化合物I-18的实验程序

步骤1：双官能化合物C-2b的合成

在室温下向IM-6a(1.45g；7.54mmol)在THF(27mL)中的E:Z混合物中添加在THF(8.0mL)中的12M HCl(4.0mL；48.0mmol)并且将所得的混合物在此温度下搅拌4h。添加饱和NaHCO

向在0℃下的在DCM(15.0mL)中的IM-12b(565mg；3.14mmol)中添加NEt

步骤2：化合物I-18的合成

向在DMF(6.0mL)中的A-1a(200mg；375μmol)中添加K

向在EtOH(1.0mL)中的D-2b(49.1mg；70.7μmol)中添加在水中的2.0M NaOH(1.0mL；2.00mmol)并且将混合物在50℃下搅拌1h。冷却至室温后，将混合物用1M HCl酸化至pH 5并且在减压下浓缩。将残余物(→H-1a)吸收于DMF(3.0mL)中并且添加G-1a(24.0mg；69.7μmol)，然后添加HATU(50.0mg；131μmol)和NEt

根据式(I)的活性物质 50mg

氯化钠 50mg

注射用水 5mL

将活性物质在其自身的pH或任选pH 5.5至6.5下溶解于水中，并且添加氯化钠使其等渗。将获得的溶液过滤除去热原，并且将滤液在无菌条件下转移到安瓿中，然后将其灭菌并且通过熔融密封。安瓿含有5mg、25mg和50mg活性物质。

以下实施例描述了根据本发明的化合物的生物学活性，而不将本发明限制于这些实施例。

SPR结合研究

在Biacore 8K或T200仪器(GE Healthcare)上进行SPR实验。

靶蛋白的固定化：在25℃下在CM5芯片上使用胺偶联(EDC/NHS，GE Healthcare或XANTEC)在HBS-P+运行缓冲液(含有2mM三(2-羧乙基)膦盐酸盐(TCEP))(pH 7.4)中进行靶蛋白的固定化。将表面用EDC/NHS(接触时间600s，流速10μL/min)活化后，将在偶联缓冲液中的靶布罗莫结构域(以0.5-0.7mg/mL制备的SMARCA2BD、SMARCA4BD或以0.005mg/mL的PBRM1BD5)偶联至1000-20000响应单位(RU)(SMARCA2BD和SMARCA4BD)或100-2000RU(PBRM1BD5)的密度，所述偶联缓冲液由10mM乙酸NapH 6.5、0.005％Tween-20和50μM PFI-322组成。使用1M乙醇胺将表面失活。对于VHL靶蛋白，首先将链霉亲和素(Sigma Aldrich)(以在10mM乙酸钠偶联缓冲液(pH 5.0)中1mg/mL制备)通过酰胺偶联至1000-10000RU的密度进行固定化，随后将生物素化的VCB复合物(在运行缓冲液中2.8μM)链霉亲和素偶联至1000-20000RU的密度。参考表面由用1M乙醇胺失活的EDC/NHS处理的表面组成。如下制备生物素化的VCB：

VCB-AviTag复合物的克隆以及VCB-AviTag复合物的表达和纯化。

合成DNA序列(gBlock)购自IDT，所述合成DNA序列编码ElonginB(1-104)，然后是短间隔子和在C-末端处的AviTag序列(最终翻译的蛋白质序列：MDVFLMIRRHKTTIFTDAKESSTVFELKRIVEGILKRPPDE QRLYKDDQL LDDGKTLGECGFTSQTARPQAPATVGLAFRADDTFEALCIEPFSSPPELPD VMKgspaggglndifeaqkiewhe)。将此DNA亚克隆到质粒(pIVM02，pCDFDU ET-1b，Strep

GST-BirA的纯化和表达。

将含有BirA酶作为带有TEV蛋白酶切割位点的N-末端GST-融合蛋白的质粒(pGEX6P-1，Amp

使用GST-BirA对VCB-AviTag进行位点特异性生物素化。

使用如所述的GST-BirA进行VCB-AviTag的位点特异性生物素化(Fairhead,M.；Howarth,M.Methods Mol Biol 2015,1266,171)。将最终的生物素化复合物(‘VHL-biotin’)浓缩至100μM，在N

相互作用实验：在6℃下在运行缓冲液中进行所有的相互作用实验，所述运行缓冲液由20mM三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)、150mM氯化钾、2mM氯化镁、2mM三(2-羧乙基)膦盐酸盐(TCEP)、0.005％TWEEN 20、1％二甲基亚砜组成；pH 8.3。

数据分析：使用Biacore T200或Biacore 8K评估软件，在数据分析之前从原始数据中减去来自参考表面和空白注射的传感图。使用1:1相互作用模型拟合在多周期实验中以不同的化合物浓度记录的传感图，其中包括用于质量传输的项目。

蛋白质降解测定

对于蛋白质降解测定，使用A549(NSCLC)细胞，其中失活的SMARCA4突变已经被校正为野生型，使得细胞表达SMARCA2和SMARCA4二者。将在F12K培养基+10％FBS(100μL/孔)中的35000个细胞接种于Greiner 96孔F-底板中，并且在37℃下孵育过夜。使用ECHOAccess工作站或HP D300数字分配器从DMSO储备溶液添加化合物，并且将细胞在37℃下孵育18h。去除培养基，将细胞用PBS洗涤，去除PBS，并且将30μL冷裂解缓冲液(1％Triton，350mM KCl，10mM Tris，Halt磷酸酶-蛋白酶抑制剂，10mM DTT，Benzonase 0.5μL/mL)添加到每个孔中。将细胞在4℃下在生物振荡器上以800rpm裂解20min，然后通过在4℃下以4000rpm离心20min使不溶性碎片沉淀。将上清液转移到新鲜的PCR板上。使用兔抗SMARCA2抗体(1:25，Sigma#HPA029981)、SMARCA4抗体(CellSignaling#49360，1:25)、PBRM1抗体(Bethyl#A301-591A-M，1:40)和抗GAPDH抗体(1:100，Abcam#ab9485)用于归一化，在WES毛细管电泳仪器上确定SMARCA2水平。

已经在上述测定中测试了根据本发明的化合物I-1至I-18。结果列出于表1中。大多数化合物显示出在A549细胞中的SMARCA2和SMARCA4蛋白的降解，其中DC

表1：在A549细胞中SMARCA2和SMARCA4的降解

增殖测定

将1000NCI-H1568(NSCLC)(ATCC CRL-5876)个细胞/孔接种于384孔板中。过夜孵育后，使用HP数字分配器D300(Tecan)(对添加的DMSO进行归一化)以对数剂量系列将化合物添加到细胞中。接种后1天和8天，使用CellTiterGlo(Promega)测量细胞ATP含量。使用GraphPad Prism软件使用四参数非线性回归得出一半最大抑制浓度。