一种特班布林中间体的合成方法

技术领域

本发明涉及医药化合物的合成技术领域，具体涉及一种特班布林(tirbanibulin)中间体的合成方法。

背景技术

2020年12月，美国FDA批准了新药Klisyri(tirbanibulin，特班布林)的上市。该药主要用于治疗面部或头皮的光化性角化病(actinic keratosis，AK)。

光化性角化病是一种由于皮肤暴露在紫外线下导致的皮癌前病变。如果不及时治疗，大约十分之一的AK病变将发展为皮肤癌。近50％的鳞状细胞癌病例是由未经治疗或处理不当的光化性角化病引起的。据报道，AK在普通人群中有很高的发病率(约25.3％)，在30-40岁的个体中为6.5％，在90-100岁的个体中高达69.4％。

Klisyri(tirbanibulin)是一种微管抑制剂，通过抑制微管的聚合，可促进增生细胞发生细胞凋亡，适用于面部或头皮光化性角化病的局部治疗。2018年全球光化性角化病治疗市场价值11.17亿美元，预计到2026年将达到15.58亿美元。由于有臭氧消耗和过度阳光照射等环境因素，AK将是一个逐渐增长的巨大市场，预计未来市场上将会需要大量的特班布林(tirbanibulin)原料药。

其中，如下结构式I所示的化合物是目前特班布林(tirbanibulin)原料药合成中的一个关键中间体，对该化合物的需求也在逐步增加，未来需求可能更大。

目前此中间体的合成方法主要为以下几种：

(1)以4-羟基苯硼酸频哪醇酯、4-(2-氯乙基)吗啉为原料，通过亲核取代反应合成，路线如下：

(2)以4-羟基苯硼酸频哪醇酯、2-吗啉基乙醇为原料，通过Mitsunobu reaction反应合成，路线如下：

(3)以4-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吗啉、联硼烷频哪醇酯为原料，通过贵金属钯催化的Miyaura borylation reaction反应合成，路线如下：

以上报道的合成方法，其中(1)和(2)两种方法的原料比较昂贵，均是通过贵金属钯催化的Miyaura borylation reaction制备的，另外，在(2)中使用的Mitsunobureaction反应中使用大量的三苯基膦及偶氮类化合物，操作复杂，副产物难以去除，生产成本及环境成本太高。方法(3)中虽然原料1便宜，但由于使用贵金属钯催化的Miyauraborylation reaction来制备，催化剂及配体的价格昂贵，且需要柱层析纯化，也不是一个经济高效的合成方法。

因此，开发新的合成特班布林中间体的方法，以替代以上现有的合成工艺，对实现特班布林的工业化生产具有重要意义。

发明内容

本发明主要解决的技术问题是提供一种特班布林中间体的合成方法，该方法反应条件温和，操作简单，反应产物单一，后处理简单，且收率高。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：一种特班布林中间体的合成方法，合成方法的反应方程式为：

合成方法包括以下步骤：

首先将正丁基锂滴加到含有氯化镁的溶液中，制备得到正丁基镁锂试剂，之后将原料1(4-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吗啉)和原料2(异丙醇频哪醇硼酸酯)加入到所述正丁基镁锂试剂中反应，反应得到式I所示的特班布林中间体。

作为本发明一种优选的实施方案，向所述正丁基镁锂试剂中添加原料时，先添加原料1，之后再添加原料2。

作为本发明一种优选的实施方案，所述原料1、原料2、正丁基锂和氯化镁的投料当量比为：原料1：原料2：正丁基锂：氯化镁＝1：(1.05～1.5)：(1.05～1.5)：(1.05～1.5)。

作为本发明一种更优选的实施方案，所述原料1、原料2、正丁基锂和氯化镁的投料当量比为：原料1：原料2：正丁基锂：氯化镁＝1：1.1：1.15：1.15。

作为本发明一种优选的实施方案，所述反应的反应温度为-20℃～0℃，进一步优选反应温度为-10℃～0℃。

作为本发明一种优选的实施方案，所述含有氯化镁的溶液为氯化镁的四氢呋喃溶液。

作为本发明一种优选的实施方案，所述原料1的添加方式为溶液滴加方式，优选将所述原料1用四氢呋喃溶解，制成含有原料1的溶液，之后滴加入所述正丁基镁锂试剂中。

本发明还提供了一种采用本发明所述方法制得的特班布林中间体产品。

在制备式I所示特班布林中间体的过程中，首先尝试了直接使用正丁基锂，反应式如下：

通过溴锂交换，然后再加入异丙醇频哪醇硼酸酯反应制备，发现在正丁基锂的当量为1.2时，收率非常低，仅有31％，剩余很多原料不能反应。对其进行了研究，分析认为主要是原料1中的吗啉基及与苯环连接的氧原子会与锂络合，消耗掉一部分正丁基锂。当将正丁基锂的当量加大到3-5当量时，原料可以反应完全，但是收率也只有65％左右，且需要柱层析纯化才能得到纯品。由于收率低及反应条件苛刻(需要-78℃的极限低温)，此方法不适合大量制备时使用。

之后，采用格式试剂进行了制备，反应式如下：

发现直接制备原料1的格式试剂非常难于制备，通过异丙基格式试剂交换的方法，发现收率也仅有58％左右，也需要柱层析纯化，不适合大量生产时使用。

通过反复探索，发现本发明的技术方案，即采用4-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吗啉为原料，先与正丁基镁锂试剂反应，再与异丙醇频哪醇硼酸酯反应，可一锅法合成特班布林中间体。本发明方法不仅反应条件温和，操作简单，并且反应产物单一，通过简单的后处理，然后重结晶的方法，就能高收率地得到目标产物，可开发为工业化生产方法。

具体实施方式

下面通过实施例，对本发明的技术方案进行详细说明。

本实施例提供了一种合成特班布林中间体的方法，合成过程如下：

在-20℃下，将正丁基锂(2.5mol/L,46mL)缓慢滴加到氯化镁(10.9g)的四氢呋喃(150mL)溶液中，在此温度下，搅拌反应2小时，然后，将原料1(4-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吗啉)(28.6g)的四氢呋喃溶液(50mL)滴加到上述反应中，将反应温度控制在-20℃左右，然后再搅拌反应1个小时。最后加入原料2(异丙醇频哪醇硼酸酯)(20.5g)，加完后，缓慢升温到0℃，并继续搅拌反应5小时。监控反应结束，然后加入250mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，然后用300mL乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥，旋干。将得到的粗品用乙醇/水混合溶液重结晶，得到30.2g特班布林中间体，收率90.7％，HPLC纯度99.6％。

本实施例提供了一种合成特班布林中间体的方法，合成过程如下：

在-10℃下，将正丁基锂(2.5mol/L,46mL)缓慢滴加到氯化镁(10.9g)的四氢呋喃(150mL)溶液中，在此温度下，搅拌反应1.5小时，然后，将原料1(4-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吗啉)(28.6g)的四氢呋喃溶液(50mL)滴加到上述反应中，将反应温度控制在-10℃～-5℃之间，然后再搅拌反应1个小时。最后加入原料2(异丙醇频哪醇硼酸酯)(20.5g)，加完后，缓慢升温到0℃，并继续搅拌反应5.5小时。监控反应结束，然后加入250mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，然后用250mL乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥，旋干。将得到的粗品用乙醇/水混合溶液重结晶，得到32.3g特班布林中间体，收率96.7％，HPLC纯度99.5％。

参照实施例2的方法，本发明平行进行了3组重复实验，产品特班布林中间体的收率分别为95.5％、94.1％和96.0％。证明本发明合成方法工艺稳定，可重复性好。

以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均包括在本发明的专利保护范围内。