PD-1

摘要： 近年来的研究显示,肿瘤免疫治疗在恶性肿瘤的治疗上成效显著,疗效优于传统的化疗和放疗。程序性死亡受体-1(programmed death 1,PD-1)和程序性死亡受体配体-1(programmed death-ligand 1,PD-L1)这对免疫共抑制分子作为肿瘤免疫治疗的靶点备受关注,PD-L1在一些肿瘤细胞中的上调表达,发挥免疫负调控作用,抑制了CD8;T细胞的杀肿瘤效应,进而抑制机体的抗肿瘤免疫。目前以PD-1/PD-L1作为靶点的治疗方式主要有免疫检查点抑制剂疗法、CAR-T疗法和基因编辑疗法等。本文就基于PD-1/PD-L1靶点的肿瘤免疫治疗研究进展进行综述。

摘要： 目的:建立多参数流式检测胸腺细胞选择相关高迁移率族蛋白(TOX)在PD-1、Tim-3和CD244耗竭性T细胞中的免疫表型法,以及其在1例罕见CD4-CD56^(+)表型的血液恶性肿瘤母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤(BPDCN)患者中的应用分析。方法:收集1例BPDCN患者骨髓(BM)和外周血(PB),2例非肿瘤手术患者和1例健康者BM以及11例健康者(HI)PB分别作为BM和PB对照组,利用多色流式单抗CD45、CD3、CD4、CD8、CD25、FoxP3、TOX、PD-1、Tim-3、CD244及相应同型对照进行流式细胞检测。结果:流式检测结果提示,BPDCN患者BM和PB中TOX^(+)CD3^(+)、TOX^(+)CD4^(+)和TOX^(+)CD8^(+)T细胞比例均比对照组升高;BPDCN患者BM和PB中TOX^(+)PD-1^(+)CD8^(+)、TOX^(+)Tim-3^(+)CD8^(+)和TOX^(+)CD244^(+)CD8^(+)耗竭性T细胞中的分布比例也显著高于对照组。此外,在BPDCN患者BM和PB的CD4^(+)CD25^(+)FoxP3^(+)Treg细胞中TOX^(+)细胞分布比例高于对照组;同时TOX^(+)细胞在PD-1^(+)CD4^(+)CD25^(+)FoxP3^(+)Treg、Tim-3^(+)CD4^(+)CD25^(+)FoxP3^(+)Treg和CD244^(+)CD4^(+)CD25^(+)FoxP3^(+)Treg耗竭性T细胞中的分布比例也明显高于对照组。结论:成功建立多参数流式细胞术检测PD-1、Tim-3和CD244耗竭性T细胞亚群中TOX免疫表型法,TOX可能是BPDCN患者T细胞免疫调节的重要转录因子。

摘要： The heterogeneity of exhausted T cells(Tex)is a critical determinant of immune checkpoint blockade therapy efficacy.However,few studies have explored exhausted T cell subpopulations in human cancers.In the present study,we examined samples from two cohorts of 175 patients with head and neck squamous cell cancer(HNSCC)by multiplex immunohistochemistry(mIHC)to investigate two subsets of Tex,CD8+PD1+TCF1+progenitor exhausted T cells(TCF1+Texprog)and CD8+PD1+TCF1−terminally exhausted T cells(TCF1−Texterm).Moreover,fresh tumor samples from 34 patients with HNSCC were examined by flow cytometry and immunohistochemistry to further investigate their properties and cytotoxic capabilities and their correlation with regulatory T cells(Tregs)in the tumor immune microenvironment(TIME).mIHC and flow cytometry analysis showed that TCF1−Texterm represented a greater proportion of CD8+PD1+Tex than TCF1+Texprog in most patients.TCF1+Texprog produced abundant TNFα,while TCF1−Texterm expressed higher levels of CD103,TIM-3,CTLA-4,and TIGIT.TCF1−Texterm exhibited a polyfunctional TNFα+GZMB+IFNγ+phenotype;and were associated with better overall survival and recurrence-free survival.The results also indicated that larger proportions of TCF1−Texterm were accompanied by an increase in the proportion of Tregs.Therefore,it was concluded that TCF1−Texterm was the major CD8+PD1+Tex subset in the HNSCC TIME and that these cells favor patient survival.A high proportion of TCF1−Texterm was associated with greater Treg abundance.

摘要： 肿瘤细胞利用免疫检查点通路来逃避宿主免疫系统并抑制免疫细胞功能。癌细胞表达程序性细胞死亡蛋白配体1/2(programmed death-ligand 1/2,PD-L1/PD-L2)与细胞毒性T细胞上存在的程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein-1,PD-1)结合,触发抑制性信号传导,并降低细胞毒性和T细胞耗竭。通过靶向PD-1通路,T细胞的细胞毒活性显著增强,随后诱导肿瘤细胞裂解。免疫检查点阻断可以抑制这种信号作为肿瘤患者的有效治疗策略。近年来,PD-1或PD-L1阻断免疫疗法在包括血液系统恶性肿瘤在内的多种癌症中表现出前所未有的临床疗效,支持了PD-1和PD-L1在免疫抑制中的重要作用。本文综述了PD-1/PD-L1相关通路药物在淋巴瘤领域的临床研究。

摘要： 目的探讨RNAscope原位杂交技术在检测胃癌程序性死亡受体-1(programmed death 1,PD-1)及程序性死亡配体-1(programmed death-ligand 1,PD-L1)表达中的应用价值。方法利用RNAscope原位杂交技术检测255例胃癌中PD-1、PD-L1 mRNA表达水平;应用免疫组化EnVision法检测255例胃癌中PD-1、PD-L1蛋白表达水平。结果RNAscope检测结果显示:PD-1、PD-L1 mRNA阳性为细胞质或细胞核中有棕黄色颗粒状物。PD-1 mRNA阳性定位于肿瘤间质免疫细胞,PD-L1 mRNA阳性定位于肿瘤细胞或肿瘤间质免疫细胞。PD-1 mRNA阳性率为20.39%(52/255),PD-L1 mRNA阳性率为14.12%(36/255)。免疫组化检测显示:PD-1阳性定位于细胞质,PD-1主要表达于肿瘤间质免疫细胞;PD-L1可表达于肿瘤细胞或肿瘤间质免疫细胞,肿瘤细胞PD-L1阳性定位于细胞膜(部分或完全膜染色),免疫细胞PD-L1阳性定位于细胞质或细胞膜。PD-1蛋白阳性率为14.12%(36/255),PD-L1蛋白阳性率为10.98%(28/255)。免疫组化与RNAscope原位杂交技术检测的一致性分析显示:PD-1的Kappa=0.154,P=0.012,一致性较差;PD-L1的Kappa=0.465,P0.05)。Kaplan-Meier分析显示:PD-1 mRNA表达与患者的总生存期(overall survival,OS)无关(P=0.270);PD-L1 mRNA表达与患者的OS相关,PD-L1 mRNA阳性患者较阴性患者的OS延长(P=0.017)。结论RNAscope和免疫组化法检测PD-1的一致性较差,PD-L1的一致性中等。PD-1 mRNA表达与患者的OS无关,PD-L1 mRNA阳性患者较PD-L1 mRNA阴性患者的OS延长。

摘要： 肿瘤的发病率和病死率逐年升高,而现有的治疗手段有限。目前免疫卡控点抑制剂在多种肿瘤的治疗中广泛开展,免疫卡控点程序性死亡分子-1(PD-1)/PD-1配体(PD-L1)信号传导通路在肿瘤免疫抑制中发挥重要作用,PD-1/PD-L1通路可通过抑制免疫细胞活性和增强肿瘤细胞的免疫耐受,使肿瘤细胞发生免疫逃逸。近年来,针对PD-1/PD-L1抑制剂的临床研究取得突破性进展。本文就PD-1及其配体PD-L1的生物学特性、作用机制及在多种肿瘤中的表达、免疫机制的研究进展做一综述,并对PD-1/PD-L1在肿瘤治疗中的应用前景进行展望。

摘要： 目的:观察程序性死亡因子受体-1(programmed death receptor 1,PD-1)抑制剂联合安罗替尼在晚期食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)患者后线治疗中的疗效及安全性。方法:经过化疗后进展的晚期ESCC患者接受PD-1抑制剂联合安罗替尼治疗,直至疾病进展或不能耐受。主要研究终点为无进展生存(progression-free survival,PFS),次要研究终点为客观缓解率(objective response rate,ORR)及总生存(overall survive,OS)。随访截止到2021年11月30日。结果:2019年3月至2021年7月郑州大学附属肿瘤医院共63例ESCC患者接受了PD-1抑制剂联合安罗替尼治疗,中位无进展生存(median progression-free survival,mPFS)为7.1个月(95%CI:4.3~9.9),ORR为14.3%,疾病控制率(disease control rate,DCR)为69.8%,中位总生存(median overall survival,mOS)尚未达到。不良反应主要为乏力31例(49.2%)、甲状腺功能减退29例(46.0%)、高血压24例(38.1%)、恶心和呕吐22例(34.9%)、手足综合征21例(33.3%)、皮疹20例(31.7%)。3级不良反应有出血及穿孔3例(4.8%)、间质性肺炎2例(3.2%)、甲状腺功能减退2例(3.2%)、免疫心肌炎1例(1.6%)、皮疹1例(1.6%)、腹泻1例(1.6%)等。未观察到4级不良反应及治疗相关死亡事件的发生。结论:PD-1抑制剂联合安罗替尼在晚期化疗后进展的ESCC治疗中显示出显著的疗效及良好的安全性,可作为ESCC患者后线治疗的选择。

摘要： 膀胱癌是泌尿系统最常见的肿瘤,目前治疗方法包括手术、化疗、辅助免疫、靶向等综合治疗方案。晚期膀胱癌预后差,患者中位总生存时间约为14个月。长期以来,含顺铂的化疗方案是晚期膀胱癌的标准一线治疗,近年来免疫治疗进展巨大,极大地改进、优化了晚期膀胱癌的治疗方案。本文回顾性分析了1例PD-1单克隆抗体联合吉西他滨治疗晚期膀胱癌患者的临床资料及相关文献,共同学习与探讨免疫治疗联合局部化疗这种新治疗策略,以及如何合理地联用和防治相关不良反应,为晚期膀胱癌患者带来更多生存获益。

摘要： 尽管以R-CHOP为代表的一线治疗方案在B细胞淋巴瘤中起到了很好的疗效,但仍有部分患者复发及进展。随着肿瘤免疫治疗时代的到来,B细胞淋巴瘤的免疫治疗得到了迅速发展,包括免疫检查点抑制剂、嵌合抗原受体细胞(CAR-cell)、肿瘤微环境调控等。本文就B细胞淋巴瘤的免疫治疗现状进行综述。

摘要： 目的探讨T细胞活化V结构域Ig抑制因子(VISTA)和程序性死亡受体-1(PD-1)信号通路联合阻断在大剂量单次X射线照射白化小鼠(BALB/C)小鼠双移植瘤中诱导远隔效应可能的机制.方法构建BALB/C小鼠双移植瘤模型,采用液相悬浮微球蛋白分析技术检测治疗前后细胞因子表达变化;流式细胞术检测小鼠移植瘤模型治疗前后瘤内和脾脏免疫细胞比例的变化;游标卡尺测量瘤体大小的变化.统计学分析以上指标.结果X射线大剂量照射联合VISTA和PD-l拮抗剂(CA170)治疗显著缩小小鼠第1肿瘤和第2肿瘤瘤体,提高了细胞因子IFN-γ表达,并增加了肿瘤内CD8^(+)T细胞的浸润和扩增.结论大剂量X射线照射联合CA170治疗可以显著增强X射线大剂量照射对小鼠结肠癌的抑制,并有效地改善肿瘤微环境.

摘要： 目的：分析PD-1在慢性HCV感染者CD4+T细胞亚群的表达情况，及PD-1表达水平与HCV血浆病毒载量和酶学指标的相关性。rn 方法：采用流式细胞术对19例慢性HCV感染者和17例健康对照者进行了CD4+T细胞亚群和表型分析，及PD-1表达水平的测定。同时将细胞亚群的比例，PD-1表达水平与HCV病毒学指标及酶学指标进行了关联性分析。rn 结果：慢性HCV感染者Na(i)ve T细胞明显低于健康对照者，而TEM细胞和终末效应T细胞明显高于健康对照者。PD-1在慢性HCV感染者中各CD4+T细胞亚群和总CD4+T细胞中的表达水平升高。慢性HCV感染者PD-1表达水平升高与HCV病毒学指标及酶学指标之间无明显相关性。rn 结论：本研究系统分析了HCV长期慢性感染者体内外周血CD4+T细胞亚群分布特征。结果显示分析患者外周血CD4+T细胞表面成熟和活化抑制标志对评价宿主细胞免疫水平提供了一个很好的参考指标。

摘要： 目的：分析PD-1在慢性HCV感染者CD4+T细胞亚群的表达情况，及PD-1表达水平与HCV血浆病毒载量和酶学指标的相关性。rn 方法：采用流式细胞术对19例慢性HCV感染者和17例健康对照者进行了CD4+T细胞亚群和表型分析，及PD-1表达水平的测定。同时将细胞亚群的比例，PD-1表达水平与HCV病毒学指标及酶学指标进行了关联性分析。rn 结果：慢性HCV感染者Na(i)ve T细胞明显低于健康对照者，而TEM细胞和终末效应T细胞明显高于健康对照者。PD-1在慢性HCV感染者中各CD4+T细胞亚群和总CD4+T细胞中的表达水平升高。慢性HCV感染者PD-1表达水平升高与HCV病毒学指标及酶学指标之间无明显相关性。rn 结论：本研究系统分析了HCV长期慢性感染者体内外周血CD4+T细胞亚群分布特征。结果显示分析患者外周血CD4+T细胞表面成熟和活化抑制标志对评价宿主细胞免疫水平提供了一个很好的参考指标。

摘要： 目的：分析PD-1在慢性HCV感染者CD4+T细胞亚群的表达情况，及PD-1表达水平与HCV血浆病毒载量和酶学指标的相关性。rn 方法：采用流式细胞术对19例慢性HCV感染者和17例健康对照者进行了CD4+T细胞亚群和表型分析，及PD-1表达水平的测定。同时将细胞亚群的比例，PD-1表达水平与HCV病毒学指标及酶学指标进行了关联性分析。rn 结果：慢性HCV感染者Na(i)ve T细胞明显低于健康对照者，而TEM细胞和终末效应T细胞明显高于健康对照者。PD-1在慢性HCV感染者中各CD4+T细胞亚群和总CD4+T细胞中的表达水平升高。慢性HCV感染者PD-1表达水平升高与HCV病毒学指标及酶学指标之间无明显相关性。rn 结论：本研究系统分析了HCV长期慢性感染者体内外周血CD4+T细胞亚群分布特征。结果显示分析患者外周血CD4+T细胞表面成熟和活化抑制标志对评价宿主细胞免疫水平提供了一个很好的参考指标。

摘要： 目的：分析PD-1在慢性HCV感染者CD4+T细胞亚群的表达情况，及PD-1表达水平与HCV血浆病毒载量和酶学指标的相关性。rn 方法：采用流式细胞术对19例慢性HCV感染者和17例健康对照者进行了CD4+T细胞亚群和表型分析，及PD-1表达水平的测定。同时将细胞亚群的比例，PD-1表达水平与HCV病毒学指标及酶学指标进行了关联性分析。rn 结果：慢性HCV感染者Na(i)ve T细胞明显低于健康对照者，而TEM细胞和终末效应T细胞明显高于健康对照者。PD-1在慢性HCV感染者中各CD4+T细胞亚群和总CD4+T细胞中的表达水平升高。慢性HCV感染者PD-1表达水平升高与HCV病毒学指标及酶学指标之间无明显相关性。rn 结论：本研究系统分析了HCV长期慢性感染者体内外周血CD4+T细胞亚群分布特征。结果显示分析患者外周血CD4+T细胞表面成熟和活化抑制标志对评价宿主细胞免疫水平提供了一个很好的参考指标。

摘要： 目的：分析PD-1在慢性HCV感染者CD4+T细胞亚群的表达情况，及PD-1表达水平与HCV血浆病毒载量和酶学指标的相关性。rn 方法：采用流式细胞术对19例慢性HCV感染者和17例健康对照者进行了CD4+T细胞亚群和表型分析，及PD-1表达水平的测定。同时将细胞亚群的比例，PD-1表达水平与HCV病毒学指标及酶学指标进行了关联性分析。rn 结果：慢性HCV感染者Na(i)ve T细胞明显低于健康对照者，而TEM细胞和终末效应T细胞明显高于健康对照者。PD-1在慢性HCV感染者中各CD4+T细胞亚群和总CD4+T细胞中的表达水平升高。慢性HCV感染者PD-1表达水平升高与HCV病毒学指标及酶学指标之间无明显相关性。rn 结论：本研究系统分析了HCV长期慢性感染者体内外周血CD4+T细胞亚群分布特征。结果显示分析患者外周血CD4+T细胞表面成熟和活化抑制标志对评价宿主细胞免疫水平提供了一个很好的参考指标。

摘要： 本发明的发明名称为“人抗PD‑1、PD‑L1和PD‑L2的抗体及其应用”。本发明部分基于新型人抗PD‑1、PD‑L1和PD‑L2抗体的确定。因此，本发明涉及利用本文所述的新型人抗PD‑1、PD‑L1和PD‑L2抗体诊断、预后和治疗如下病症的组合物和方法：会受益于调节PD‑1、PD‑L1和/或PD‑L2活性的病症(例如，持续性传染病、自身免疫性疾病、哮喘、移植排斥、炎性病症和肿瘤)。

摘要： 本申请属于肿瘤诊断和治疗技术领域，提供了一种外周血PD‑1/PD‑L1预测乳腺癌肿瘤组织中PD‑L1水平的方法以及相应试剂的应用，包括检测循环T淋巴细胞中PD‑1和/或PD‑L1的表达水平，以及基于循环T淋巴细胞中PD‑1和/或PD‑L1的表达水平预测肿瘤组织中PD‑L1水平的步骤。本申请的研究结果表明乳腺癌患者的临床病理状态可能影响外周血中PD‑L1阳性T淋巴细胞水平；外周血中PD‑1/PD‑L1阳性淋巴细胞检测有评估乳腺癌组织中PD‑L1表达性质的能力，表明血液样本中淋巴细胞表面的PD‑1/PD‑L1水平有望在临床上替代病理组织成为PD‑L1状态评价的指标。

摘要： 本申请提供新颖的大环肽，其抑制PD‑1/PD‑L1及PD‑L1/CD80蛋白质/蛋白质相互作用且因此可用于改善多种疾病，包括癌症及感染性疾病。

摘要： 本发明在正常和突变型的结直肠癌细胞系中观察到PD‑L1的三个不同的可变剪接体的表达，通过构建三个剪接体的真核表达载体，转染不表达或低表达PD‑L1的肿瘤细胞中；本发明还发现isoform b过表达的肿瘤细胞系与免疫细胞共培养时，促进了免疫细胞的凋亡，抑制了免疫细胞细胞因子的分泌，提示其具有抑制患者体内免疫反应，临床样本检测证实PD‑L1的isoform b是肿瘤不良预后的监测靶点。

摘要： 本发明提供了治疗癌症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的PD‑1/PD‑L1相互作用的小分子抑制剂、其药学上可接受的盐或其前药，和治疗有效量的抗PD‑1抗体，其中，所述PD‑1/PD‑L1相互作用的小分子抑制剂不是蛋白质。

摘要： 本发明涉及用于基于从所述个体的粪便样品中存在的微生物群分析来体外确定个体是否患有可能响应用基于抗PD1/PD‑L1/PD‑L2 AB的治疗进行治疗的肾细胞癌(RCC)的方法。公开了用于执行上述方法的12个模型，以及旨在容易执行该方法的工具。

摘要： 本申请属于肿瘤诊断和治疗技术领域，提供了一种外周血PD‑1/PD‑L1预测乳腺癌肿瘤组织中PD‑L1水平的方法以及相应试剂的应用，包括检测循环T淋巴细胞中PD‑1和/或PD‑L1的表达水平，以及基于循环T淋巴细胞中PD‑1和/或PD‑L1的表达水平预测肿瘤组织中PD‑L1水平的步骤。本申请的研究结果表明乳腺癌患者的临床病理状态可能影响外周血中PD‑L1阳性T淋巴细胞水平；外周血中PD‑1/PD‑L1阳性淋巴细胞检测有评估乳腺癌组织中PD‑L1表达性质的能力，表明血液样本中淋巴细胞表面的PD‑1/PD‑L1水平有望在临床上替代病理组织成为PD‑L1状态评价的指标。

摘要： 本发明公开了一种小分子PD‑1/PD‑L1抑制剂、其与PD‑L1抗体的药物组合物及其应用。其中，该小分子PD‑1/PD‑L1抑制剂例如通式(I)所示的芳香乙烯或芳香乙基类衍生物，其可以用于治疗癌症。

摘要： 本申请提供新颖的大环肽，其抑制PD‑1/PD‑L1及PD‑L1/CD80蛋白质/蛋白质相互作用且因此可用于改善多种疾病，包括癌症及感染性疾病。

摘要： 本发明涉及与ICB治疗的反应或抗性相关的肠道微生物群特征，特别是抗PD1或抗PD‑L1或抗PD‑L2抗体。特别地，本发明涉及用于鉴定良好响应者的治疗诊断方法，可以向其施用抗PD1或抗PD‑L1或抗PD‑L2，同时基于FMT和/或免疫原性益生菌的预处理是建议表现出菌群失调的不良响应者。特别地，本发明涉及作为主要共生物种的Akkermansia muciniphila，其区别对应于进展者及其单独使用或与希氏肠球菌(E.hirae)一起用于治疗抗生素或肠道功能不全相关的菌群失调。