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晚期非小细胞肺癌NP方案化疗所致白细胞减少与化疗疗效的关系

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研究生导师和课题指导小组介绍

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病例与方法

结果

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结论

参考文献

附录

综述 化疗所致白细胞减少与化疗疗效关系研究进展

攻读学位期间发表的学术论文

致谢

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摘要

背景： 恶性肿瘤是世界常见病多发病，严重威胁着人类的生命和健康，特别是肺癌，近年来发病率逐渐增加，是我国发病率最高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)占肺癌发病总数的80％，大部分NSCLC患者就诊时已处于晚期，2/3的病人确诊时已失去手术机会，中位生存期仅8～10月，5年生存率低于15％。细胞毒药物化疗是治疗晚期NSCLC的主要方法，目前标准的一线化疗方案是以铂类药物为基础的两药联合化疗方案。 血液学毒性是许多细胞毒化疗药物的主要剂量限制性毒性，特别是化疗所致白细胞减少(chemotherapy-inducedleucopenia，CIL)，Ⅳ度粒细胞缺乏的发生率约为2％～28％，这严重影响着化疗药物剂量的提高。目前化疗药物剂量主要按照患者体表面积大小来确定，然而不同患者之间对化疗药物的敏感性存在差异，疗效也大相径庭，探索不同患者用药个体化是许多肿瘤科医生关注的重点。人们通过回顾性研究发现，化疗药物的血液学毒性，特别是CIL，与化疗疗效之间也存在一定的关系。许多研究揭示了CIL与疗效的关系。Carpenter发现，辅助化疗的Ⅱ期乳腺癌患者若白细胞低于3000×104/L，则复发转移危险性降低。Saarto[4]发现，发生CIL的Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌患者无远处转移生存期(distantdisease-freesurvival，DDFS)和总生存期(overallsurvival，OS)明显延长。Poikonen等[5]的研究也发现，CIL患者DDFS明显延长(RR:1.31，P=0.02)，CIL持续9～14天的患者DDFS延长更明显(RR:1.56，P=0.005)。日本学者对小细胞肺癌CIL与疗效的关系进行了研究，EP方案化疗发生Ⅲ～Ⅳ度CIL的患者OS明显延长，建议增加药物剂量，以获得Ⅲ～Ⅳ度骨髓毒性，延长OS。CIL与化疗疗效关系的研究也见于其他一些恶性肿瘤，如骨肉瘤[8]、卵巢癌[9]等。对晚期NSCLC化疗疗效与CIL的关系人们做了回顾研究。DiMaio总结了ELVIS、MILES、GEMVIN3三项随机试验，晚期NSCLC发生CIL的患者OS明显延长，特别是轻度CIL。Camps发现，顺铂联合多西他赛化疗的晚期NSCLC患者，ECOG评分为0伴CIL的患者OS延长，死亡风险明显下降(HR:0.545，95％CI：0.31～0.96；P=0.034)，建议对CIL与化疗疗效的关系进行前瞻性研究，以评价CIL与疗效之间的关系，预测化疗药物敏感性和化疗疗效并指导临床用药，以实现化疗药物应用个体化。 目的： 细胞毒药物的主要缺点是选择性不高，杀灭肿瘤细胞的同时也对骨髓、胃肠道上皮和生殖系统等生长旺盛的正常细胞有较强的毒性。下面两个方面对化疗疗效影响较明显，一是肿瘤细胞对该药的敏感性，因受遗传多态性的影响而存在个体差异。二是作用于肿瘤细胞的药物剂量。药物作用于肿瘤细胞的同时也作用于正常细胞，对肿瘤细胞敏感的药物对白细胞也相对敏感，白细胞减少在一定程度上可以反映药物对肿瘤细胞的杀伤。因此通过观察化疗药物骨髓毒性可以初步判断化疗药物的敏感性和预测患者化疗疗效。 顺铂(Cisplatin)和长春瑞滨(Vinorelbine)是晚期NSCLC患者常用化疗药物，二者联合的NP方案是常用的一线化疗方案，我们通过观察晚期NSCLC患者NP方案化疗所致白细胞减少的发生情况，总结CIL与化疗疗效的关系，确定CIL与药物剂量的关系，对晚期NSCLC患者个体化化疗提供一些临床资料。 方法： 选择本院2005年7月至今收治的NP方案一线化疗的晚期NSCLC患者，均经细胞学和/或病理学证实，共128例。年龄37～77岁，中位年龄54岁；男90例，女38例；按照肺癌TNM临床分期标准(1997)，ⅢB期68例，Ⅳ期60例；病理分类为腺癌72例，鳞癌48例，其他8例。分组：无白细胞减少的患者为A组；轻度减少(GⅠ～Ⅱ)为B组；重度减少(GⅢ～Ⅳ)为C组。所有患者预计生存期超过3个月，无化疗史，有CT可测量的客观病灶，EOCG评分为0或1分。患者肝肾功能及血象正常，无脑转移。所有患者签定知情同意书。剔除标准：患者自动放弃治疗；因病情进展或其他原因化疗不满3周期；预防性使用G-CSF的患者；有明确骨髓功能减退或脾大的患者。登记患者用药剂量、时间、影像学资料和白细胞减少的程度等。化疗采用长春瑞滨25mg/m2，第1，8天，静脉注射；顺铂35mg/m2，第1，2天，静脉注射，21天为1周期。化疗前后检查血常规、尿常规、肝肾功、心电图等，化疗开始后隔日检查血常规。Ⅲ～Ⅳ度骨髓毒性应用G-CSF及抗生素，白细胞＜3.0×109/L的患者化疗延迟至白细胞≥3.0×109/L。按照WHO毒性评价标准，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度CIL分别为3.0～3.9×109/L、2.0～2.9×109/L、1.0～1.9×109/L、＜1.0×109/L。疗效评价按RECIST标准(ResponseEveluationCriteriaInSolidTumors)分为完全缓解(completeremission，CR)、部分缓解(partialremission，PR)、稳定(stabledisease，SD)、进展(progressiongdisease，PD)。化疗第3、6周期后评价疗效，4周后复测证实。CR+PR率为有效率(responserate，RR)，CR+PR+SD率为疾病控制率(diseasecontrolrate，DCR)。疾病进展时间(timetoprogression，TTP)指从开始治疗至病情进展的间期。剂量强度(Dose-intensity)为每周药物按体表面积每平方米的剂量(mg/m2.w)。相对剂量强度为实际用药量与计划用药量之比。本文相对剂量强度为长春瑞滨和顺铂的平均相对剂量强度。实际应用剂量低于计划的90％定义为下降。主要研究目的为RR、DCR、TTP。所用资料用SPSS10.0建立数据库，采用x2检验和Kaplan-meier生存分析。全部检验均为双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。 结果： 1.128例患者中，A组26例，B组74例，C组28例，患者基本状况差异无统计学意义。 2.CIL发生率为79.7％(102/128)，重度CIL发生率为21.9％(28/128)。患者最严重的CIL有27例发生在第1周期，18例在第2周期，16例在第3周期，19例在第4周期，14例在第5周期，8例在第6周期。34例CIL持续10天以上。 3.三组患者药物相对剂量强度分别为0.92(95％CI:0.34～1.06)、0.89(95％CI:0.30～1.06)、0.86(95％CI:0.35～1.03)。P＞0.05。 4.总RR为54.7％(70/128)，A、B、C三组分别为30.8％(8/26)、56.8％(42/74)、71.4％(20/28)，差异有统计学意义(P=0.010)。 5.总DCR为81.3％(104/128)，三组分别为61.5％(16/26)、83.8％(62/74)、92.9％(26/28)，差异有统计学意义(P=0.009)。 6.A组中位TTP为150天(95％CI:91～209)，B组189天(95％CI:181～197)，C组207天(95％CI:172～242)，差异有统计学意义(P=0.000)；B、C两组TTP差异无统计学意义(P=0.940)。 7.CIL持续10天以上和10天以下的患者中位TTP分别为207天(95％CI:188～226)、174天(95％CI:161～187)，差异有统计学意义(P=0.0213)。 8.轻度CIL且ECOG0的患者中位TTP为195天(95％CI:177～213)，平均TTP为206天(95％CI:193～218)。与其他患者比较差异有统计学意义(P=0.0412) 9.ⅢB期和Ⅳ期患者中位TTP分别为183天(95％CI:172～194)和178天(95％CI：166～190)。差异无统计学意义(P=0.227) 结论： 1.三组患者药物相对剂量强度无明显差异，出现CIL的患者没有应用更高的药物剂量，剂量强度下降的主要原因是化疗延迟。 2.出现CIL的患者RR和DCR明显增高，可以认为，发生CIL的患者对化疗药物相对敏感，化疗近期疗效较好。 3.发生CIL的患者TTP明显延长，但B、C两组TTP差异无统计学意义，说明CIL患者TTP较长，CIL的严重程度与TTP无关。 4.CIL持续10天以上的患者TTP相应延长；轻度CIL且ECOG0的患者TTP延长明显，CIL与体力状况影响患者TTP的长短。ⅢB期和Ⅳ期患者中位TTP差异无统计学意义，晚期NSCLC患者TTP与临床分期无关。 5.CIL在一定程度上可以反映药物活性和化疗疗效，或许可作为调整药物剂量的一个参考指标，实现药物剂量个体化。

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