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上海科技论坛:基于多靶点策略的药物设计与研发

上海科技论坛:基于多靶点策略的药物设计与研发

  • 召开年:2013
  • 召开地:上海
  • 出版时间: 2013-11-09

主办单位:上海市科协

会议文集:上海科技论坛:基于多靶点策略的药物设计与研发论文集

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  • 摘要:糖皮质激素有两个不同的作用一个转录激活一个是转录抑制,通过做突变来将两个活性分开。所以做了很多的突变包括转录激活的突变。通过实验发现转录激活需要双体转录抑制不需要双体,于是做了一个点突变将两个双体分离。后来做了一个修饰将这两个化合物分开,发现化合物结合力降低,于是就想办法改变结合力的问题。这个化合物比内炎性激素的结合力要高很多,于是想办法去解这个结构。后来发现这个蛋白的口袋很特殊。而且口袋的弹性比较大,口袋的大小对结合力影响较大。从这里看这个基团对结合力影响很大。通过结构修饰,修饰以后果真转录激活下降了70%-80%。这也证明了从这边修饰是很好的。结构对于药物设计是一个毕业的手段。
  • 摘要:本文介绍从药物化学的角度去针对一些选择性的药物靶标的分子,那么有可能在后期的研究中也存在其他的靶标。针对于耐药相关的两个基因的双靶点的一个分子的设计和合成。本文设计的耐药株是完全耐药的,跟这个敏感株的这个活性是差不多的。也就是初步证实了新型蛋白激酶抑制剂通过同时抑制B-raf和EGFR能够克服现有的这种耐药。这里面化合物10也就是这个化合物,也做了一个直接的比较,跟这个现有的这个药物,在激酶水平上的一个比较,在细胞水平上的一个比较。也进一步证实了它确确实实能够克服这种耐药。激酶水平证实了它能够同时抑制EGFR和这个B-raf,也检测了这个细胞确确实实在WiDr和耐药株确确实实抑制了这个ERK和EGFR的形成。同时在WiDr和同时携带EGFR高表达的情况下用药刺激之后48小时还是处于一个抑制状态。但是用现有的药物处理之后,24小时和48小时信号都有一个回升。那么这个现象在诱导的耐药株PR30上也看到同样的一个现象。
  • 摘要:本文阐述,以AD为靶点药物的设计包括药理研发,药理作用机制。作者认为一个正确的靶向药物策略,应该具备:对抑制剂本身的要求来说,抑制剂的分子量最好是要足够长的,或者不足够长的话,在一个AD分子上要提倡多靶点的联合用药;对于药物的作用模式希望这个药能够使纤丝解聚,解聚到无毒性的可清除的片段。假设可以满足这两方面的要求的话可能就会为靶向AD这个靶点找一个正确的出口。进一步观察了971对改善线粒体功能的障碍,做这个工作时基于两个出发点,第一个出发点是线粒体早期的损伤是AD发病最重要的早期病理事件,关键是寡聚态的AD是导致这一早期事件的一个非常重要的驱动因素,基于这一点的话971能够结合A D的活性,那么就想他是不是能够通过靶向A D,保护线粒体。做了以下的工作。首先做了APP,因为APP是AD的前体蛋白,APP的成熟是导致A D能够不断被切割形成的重要来源,通过western blot检测inmature的APP,发现加入971能够使线粒体里不成熟的APP增多,那么因此、从这个角度来讲的话,它就抑制了APP的成熟,使得A D的生成量减少。
  • 摘要:本文阐述T-20的多靶点作用机制研究、多靶点预防HIV性传播的杀微生物剂研究和抗艾滋病药物的抗肿瘤作用研究。主要是抑制剂在病毒进入的阶段阻止病毒的感染,它既可以用来预防也可以用来治疗,在病毒感染的早期阻止病毒的进入。
  • 摘要:多靶标药物设计即是这样一种策略。多靶标药物设计,理解就是先要把一个疾病形成的网络通路搞清楚,就是有多少种蛋白靶标参与疾病的作用。然后根据这些药物靶标或通路进行药物设计,从而达到整体地治疗疾病的作用。通常有三种途径,这里主要讲两种途径,一个是药物组合的方法,比如艾滋病的鸡尾酒疗法,即两种或多种药物作用于不同的靶标产生系统效应;另外一种是指一种药物,不同靶标的药物由一个linker连接起来,实际上也相当于一种药物。基于配体的反向药效团匹配方法,要知道配体或受体的三维结构,然而大部分的结构可能不知道,特别是体内的靶标,这样就面临着很大的局限性。因此开发了三种不依赖于分子三维结构的药物靶标相互作用的预测方法。一个是从推荐算法受到启发,开发了基于二部网络的推理算法;一个是开发了多靶标QSAR方法;还有一个就是构建了药物副作用数据库,开发了基于药物副作用的靶标预测算法。
  • 摘要:四氢异喹啉类的化合物其实在天然产物中存在的非常多,比如说Berberine,它在一般有抗菌抗感染抗炎的作用,包括有一些二氢Berberine有抗糖尿病,降脂以及激活AMPK的作用,还有人做了一些抗癌方面的研究,那么四氢Berberine主要是在于镇静,用于止痛,包括它有一些抗菌的作用。但是在进行了一些结构修饰或者衍生化以后,那么是不是能够有一些新的生物活性的发现,课题组对Berberine进行了全合成,根据合成路线这样子就是可以合成十四个结构骨架的一些衍生物,大概目前已经超过了两百多个化合物。所有的药物或者小分子进入人体之后它就是都会有很多靶点,能够对于同一类疾病相关的靶点可以通过化学的手段来加强对这一类靶点的抑制,减弱其它不相关的靶点或者容易产生副作用的靶点的抑制,那就是说抓住主要矛盾减弱次要矛盾。但是如果在网络中看到有些化合物的作用跟这个机理是相关的,也可以将它的弱作用通过化学手段把它变强,那么这样子就是将次要矛盾变成主要矛盾,把以前的这个强活性变弱,这样子就是抓住主要的问题来进行药物的设计和这个药物合成。
  • 摘要:骨骼肌受很多的信号通路调控,那么最主要的是胰岛素信号通路,通过P13K激活Akt之后使得glut4上膜把葡萄糖从细胞外转运到细胞内。但是另外也有不依赖于胰岛素的P13K,那么现在研究最多的是AMPK,发现AMPK激活之后也可以促进葡萄糖摄取转运,运动锻炼其实也可以激活AMPK。抗糖尿病活性天然产物可以激活AMPK,通过激活AMPK来抑制PEPCK和G6Pase的mRNA表达,从而抑制肝糖异生,对于机体的糖代谢产生一个非常好的作用。而它对于胰岛素信号通路和其他化合物不一样,它起到一个抑制作用,通过抑制胰岛素信号通路,从而减低低SRPBP1,还有SRPBP2以及FAS脂生成相关的基因的表达,从而产生抑制脂代谢的作用。
  • 摘要:通过多靶点的药物设计的通路的调控,有可能它的毒副作用会下降,成功率是高的。所以说它的基因的复杂性揭示了要用多靶点进行药物的设计。所以认为这个多靶点的方面是包括两个方面的。第一个是基于调控通路的。第二个多靶点的信息就是在调控通路的多个靶点中有一个关键的靶点。所以作者认为基于靶点的设计也是多靶点药物的一个源泉,一个策略基因。所以说在这几年来,认为以系统生物学为核心的基于疾病相关基因调控通路和网络水平的药物发现研究将是创新药物研究技术发展的必然趋势。
  • 摘要:本文阐述一个好的治疗效果基本上要不同药物的联合用药,那么在这中间做这个联合用药的设计必须在系统的水平,首先去了解这个生物体的功能,同时还需要定量的结果,实际上同一个药物可能在不同的浓度是不同TARGET,激活不同的靶点,这是一个很重要的信息。还有个就是说需要去identify一些蛋白相互作用,和相互作用当中的一些点是非显性依赖性的工作,最后就是说在基于这些基础上,再用计算机去进一步identify一些潜在的靶点.
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