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首页> 外文期刊>Journal of Medicinal Chemistry >Identification of Potent and Selective Small-Molecule Inhibitors of Caspase-3 through the Use of Extended Tethering and Structure-based Drug Design
【24h】

Identification of Potent and Selective Small-Molecule Inhibitors of Caspase-3 through the Use of Extended Tethering and Structure-based Drug Design

机译：通过使用扩展的束缚和基于结构的药物设计，鉴定Caspase-3的有效和选择性小分子抑制剂

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The design, synthesis, and in vitro activities of a series of potent and selective small-molecule inhibitors of caspase-3 are described. From extended tethering, a salicylic acid fragment was identified as having binding affinity for the S_4 pocket of caspase-3. X-ray crystallography and molecular modeling of the initial tethering hit resulted in the synthesis of 4, which reversibly inhibited caspase-3 with a K_i = 40 nM. Further optimization led to the identification of a series of potent and selective inhibitors with K_i values in the 20-50 nM range. One of the most potent compounds in this series, 66B, inhibited caspase-3 with a K_i = 20 nM and selectivity of 8-500-fold for caspase-3 vs a panel of seven caspases (1,2, and 4-8). A high-resolution X-ray cocrystal structure of 4 and 66b supports the predicted binding modes of our compounds with caspase-3.
机译：描述了一系列有效的和选择性的caspase-3小分子抑制剂的设计，合成和体外活性。通过延长的束缚，鉴定出水杨酸片段对caspase-3的S_4口袋具有结合亲和力。最初的束缚命中的X射线晶体学和分子模型导致4的合成，其可逆地抑制caspase-3，K_i = 40 nM。进一步的优化导致鉴定出一系列有效的和选择性的抑制剂，其K_i值在20-50 nM范围内。该系列中最有效的化合物之一66B抑制caspase-3，其K_i = 20 nM，对caspase-3的选择性是8-500倍，而一组是7个半胱天冬酶（1、2和4-8） 。 4和66b的高分辨率X射线共晶体结构支持了我们的化合物与caspase-3的预测结合模式。

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