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首页> 外文期刊>European Journal of Medicinal Chemistry: Chimie Therapeutique >Synthesis and antifolate evaluation of the aminopterin analogue with a bicyclo.
【24h】

Synthesis and antifolate evaluation of the aminopterin analogue with a bicyclo.

机译：氨基蝶呤类似物的合成和抗叶酸双环评估。

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N-[4-[[2,4-diamino-6-pteridinyl)methyl]amino]bicyclo[2.2.2]octane-1-carbonyl]-L-glutamic acid (1) was synthesized and tested for antifolate activity. N-(4-Aminobicyclo[2.2.2]octane-1-carbonyl-L-glutamic acid dimethyl ester (6), the side chain precursor to subject compound 1, was synthesized readily via reported bicyclo[2.2.2]octane-1,4-dicarboxylic acid monoethyl ester (2). The side chain precursor 6 was alkylated by 6-(bromomethyl)-2,4-pteridinediamine (7). Subsequent ester hydrolysis then afforded 1. Antifolate and antitumor evaluation of 1 verses L1210 dihydrofolate reductase (DHFR) and three tumor cell lines (L1210, S180, and HL60) showed it to be ineffective. Although compound 1 was very similar to aminopterin structurally, the bicyclo[2.2.2]octane ring system in place of the phenyl ring in the p-aminobenzoate moiety effectively negates the stoichiometric binding displayed by many classical DHFR inhibitors bearing appropriate aromatic ring systems in the side chain.
机译：合成了N- [4-[[2,4-二氨基-6-哌啶基）甲基]氨基]双环[2.2.2]辛烷-1-羰基] -L-谷氨酸（1），并测试了其抗叶酸活性。 N-（4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-羰基-L-谷氨酸二甲酯（6），易于通过报道的双环[2.2.2]辛烷-1合成为目标化合物1的侧链前体。 ，4-二羧酸单乙酯（2）。侧链前体6被6-（溴甲基）-2,4-哌啶二胺（7）烷基化，随后酯水解，得到1.抗叶酸和1升L1210二氢叶酸的抗肿瘤评价还原酶（DHFR）和三种肿瘤细胞系（L1210，S180和HL60）均显示无效，尽管化合物1在结构上与氨基蝶呤非常相似，但双环[2.2.2]辛烷环系统代替了苯环对氨基苯甲酸酯部分有效地抵消了许多经典DHFR抑制剂在侧链带有合适的芳香环系统所表现出的化学计量结合。

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