4-甲基-3-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基氨基安息香酸的制备方法、相关中间体及其应用

具体实施方式

为更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。

其中，实施例中涉及的原料及其来源如下：

3-氨基-4-甲基苯甲酸常州保康医药化工；

50％单氰胺水溶液，苏州贝斯特精细化工；

3-(二甲氨基)-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(化合物III)，按下列文献方法制备：Lai C.Chan，Organic Process Research & Development 2007，11，981-984；具体方法如下：

在1L的四口反应瓶中中投入乙酰基吡啶55ml，二甲苯175ml，N，N’-二甲基甲酰胺二甲缩醛135ml，加热，112℃时开始回流，两小时后接蒸馏装置，蒸馏移除反应产生的甲醇。每隔两个小时蒸一次，共蒸四次。TLC跟踪反应完全，冷却至室温加正己烷100ml搅拌半小时，过滤，滤饼用20ml正己烷洗一次。得粗品89.1g将粗品放置到500ml反应瓶中，加甲苯240ml，EDTA2.6g活性炭5g加热回流半个小时。趁热过滤，滤液搅拌至室温后继续用冰水浴冷却半个小时，将产品过滤烘干，得73.4g收率：82.9％，熔点82-85℃。文献中报道收率：81-82℃。

其他试剂均为试剂级。

第一步反应：3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-4-甲基-苯甲酸-盐酸盐(化合物II)的制备

实施例1

在500ml反应瓶中投入原料50.0克3-氨基-4-甲基苯甲酸，300ml甲醇，36.1克50％单氰胺水溶液，加热至70-80℃滴加36％盐酸40.2克，完毕后加热至100℃反应3小时后补滴加6.7克36％盐酸保持PH酸性3左右，完毕继续加热反应6小时，后处理减压蒸馏正丁醇至固体大量析出(约250ml)，加入200ml丙酮室温搅拌半小时，冷却5-10℃搅拌过滤，用丙酮洗涤，70℃烘干3-4小时得到39.6克。收率约52.3％。测熔点：296-298.2℃，无文献报道。¹H  NMR(500MHz，D₂O)：8.1(d，1H)，7.9(s，1H)，7.6(d，1H，)，2.4(s，3H)；¹³CNMR(125MHz，D₂O)：δ172.2，159.2，145.6，135.3，134.3，132.7，132.0，131.8，19.6；(M+1)⁺＝194.

实施例2

在500ml反应瓶中投入原料50.0克3-氨基-4-甲基苯甲酸，350ml乙醇，36.1克50％单氰胺水溶液，加热至70-80℃滴加36％盐酸40.2克，完毕后加热至回流，反应4小时后补滴加6.7克36％盐酸保持PH酸性4左右，完毕继续加热反应8小时，后处理减压蒸馏乙醇至固体大量析出(约250ml)，加入200ml丙酮室温搅拌半小时，冷却5-10℃搅拌过滤，用丙酮洗涤，70℃烘干3-4小时得到45.6克。收率约60.1％。测熔点：296-298℃。

实施例3

在500ml反应瓶中投入原料50.0克3-氨基-4-甲基苯甲酸，250ml正丁醇，36.1克50％单氰胺水溶液，加热至90℃滴加36％盐酸40.2克，完毕后加热至回流，反应6小时后补滴加6.7克36％盐酸保持PH酸性3左右，完毕继续加热反应18小时，后处理减压蒸馏甲醇至固体大量析出(约250ml)，加入200ml丙酮室温搅拌半小时，冷却5-10℃搅拌过滤，用丙酮洗涤，70℃烘干3-4小时得到50.5克。收率约66.5％。测熔点：296-298℃。

实施例4

在500ml反应瓶中投入原料50.0克3-氨基-4-甲基苯甲酸，400ml异戊醇，36.1克50％单氰胺水溶液，加热至50-65℃滴加36％盐酸40.2克，完毕后加热至100℃，反应3小时后补滴加6.7克36％盐酸保持PH酸性5左右，完毕继续加热反应5小时，后处理减压蒸馏异戊醇至固体大量析出(约250ml)，加入200ml丙酮室温搅拌半小时，冷却5-10℃搅拌过滤，用丙酮洗涤，70℃烘干3-4小时得到45.6克。收率约60.3％。测熔点：296-298℃。

第二步反应：4-甲基--3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]安息香酸(化合物I)的制备

实施例5

在250ml反应瓶中投20克入3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-4-甲基-苯甲酸-盐酸盐(化合物II)，150ml异戊醇，15.5克3-(二甲氨基)-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(化合物III)，氢氧化钠3.5克，加热回流8小时，测PH下降补加氢氧化钠3.4克，继续反应30小时左右，中间检测PH是否维持在8-9左右，后处理用盐酸调PH5左右，再用碳酸氢钠调PH约8，加水50ml，加热40-50℃半小时后，冷却5℃左右，过滤烘干，得到20.2克固体，收率75％，HPLC纯度98.9％，最大单一杂质0.6％。将此粗品加入60ml甲醇和60ml水，滴加50％氢氧化钠1.5当量左右，加热溶清，用1克活性碳脱色两次，滤液加热至40℃左右，滴加10％盐酸，调pH7.0-7.5左右，40℃保温半小时，冷却至10℃左右，过滤，水洗，烘干得17.2克白色固体，重结晶收率85％，产品纯度99.8％，最大杂质0.08％。这步反应精制后总收率64.2％。测熔点274-276℃，文献熔点277-278℃。

¹H NMR(500MHz，DMSO)：12.9(s，1H)，9.3(d，1H)，9.1(s，1H)，8.75(dd，1H)，8.6(d，1H)，8.5(dt，1H)，8.4(s，1H)，7.7(dd，1H)，7.6(dd，1H)，7.57(d，1H，7.4(d，1H)，2.4(s，3H)；¹³CNMR(125MHz，DMSO)：δ167.3，161.5，160.8，159.5，151.4，148.1，138.0，136.8，134.2，132.0，130.4，128.7，125.2，124.8，123.7，107.9，18.2；(M+1)⁺＝307.

实施例6

在500ml反应瓶中投20克入3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-4-甲基-苯甲酸-盐酸盐(化合物II)，180ml甲基异丁基甲酮(MIBK)，16.0克3-(二甲氨基)-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(化合物III)，氢氧化钠3.5克，加热回流7小时，测PH下降补加氢氧化钠3.4克，继续反应24小时左右，中间检测PH是否维持在7-8左右，后处理用盐酸调PH6左右，再用碳酸氢钠调PH约7，加水50ml，加热40-50℃半小时后，冷却5℃左右，过滤烘干，得到14.8克固体，收率55％，将此粗品加入60ml异丙醇和300ml水，滴加50％氢氧化钠1.5当量左右，加热溶清，用1克活性碳脱色两次，滤液加热至40℃左右，滴加10％盐酸，调pH7.0-7.5左右，40℃保温半小时，冷却至10℃左右，过滤，水洗，烘干得12.5克白色固体，产品纯度99.8％。总收率46.1％。测熔点274-276℃，文献熔点277-278℃。

实施例7

在250ml反应瓶中投20克入3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-4-甲基-苯甲酸-盐酸盐(化合物II)，200ml乙酸异丙酯，17克3-(二甲氨基)-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(化合物III)，氢氧化钠3.5克，加热回流6小时，测PH下降补加氢氧化钠3.4克，继续反应60小时左右，中间检测PH是否维持在9-10左右，后处理用盐酸调PH5左右，再用碳酸氢钠调PH约8，加水50ml，加热40-50℃半小时后，冷却5℃左右，过滤烘干，得到12.1克固体，收率45％，将此粗品加入150ml水，滴加50％氢氧化钠1.5当量左右，加热溶清，活性碳脱色两次，滤液加热至40℃左右，滴加10％盐酸，调pH7.0-7.5左右，40℃保温半小时，冷却至10℃左右，过滤，水洗，烘干得10.5克白色固体，总收率39.8％。测熔点274-276℃，文献熔点277-278℃。

实施例8

在1000ml反应瓶中投20克入3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-4-甲基-苯甲酸-盐酸盐(化合物II)，150ml甲苯，15.5克3-(二甲氨基)-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(化合物III)，氢氧化钠3.5克，继续反应60小时左右，中间检测PH是否维持在8-9左右，后处理调PH约7，加水50ml，加热40-50℃半小时后，冷却5℃左右，过滤烘干，得到10.2克固体，收率37.9％，将此粗品加入60ml正丁醇和600ml水，滴加50％氢氧化钠1.5当量左右，加热溶清，活性碳脱色两次，滤液加热至40℃左右，滴加10％盐酸，调pH7.0-7.5左右，40℃保温半小时，冷却至10℃左右，过滤，水洗，烘干得8.5克白色固体，总收率29.6％。测熔点274-276℃，文献熔点277-278℃。

综上所述，本发明的4-甲基--3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]安息香酸的制备方法路线短，操作简单，工艺安全环保，具有可重复性，成本低，收率高；并且制备出一个稳定性和安全性高的盐酸胍中间体，在胍的制备方面有了突破性进展；适合于大规模工业化生产，具有较高的经济效益和社会效益。

在此说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以作出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书和附图应被认为是说明性的而非限制性的。