可用于合成软海绵素大环内酯类及其类似物的普林斯反应和中间体

本申请是申请日为2017年6月30日，申请号为201780052964.2，名称为“可用于合成软海绵素大环内酯类及其类似物的普林斯反应和中间体”的发明专利申请的分案申请。

背景

本发明涉及可用于合成药学活性大环内酯化合物的中间体，以及合成大环内酯化合物的方法。软海绵素B (Halichondrin B)是最初从海绵冈田软海绵(

发明概述

通常，本发明提供了制备在合成软海绵素大环内酯或其类似物中的大环中间体的方法。特别地，本文公开的方法可用于通过在中间体上进行的丙二烯-普林斯反应(allene-Prins reaction) 形成C.26-C.27键来制备软海绵素大环内酯或其类似物。本发明还提供了可用于本文所述反应的中间体。

一方面，本发明提供了制备在合成软海绵素大环内酯或其类似物中的大环中间体的方法，该方法包括使式(IA)的中间体与R

其中R

其中式(IA)的化合物为：

或其盐或互变异构体，

其中

D和D’各自独立地为H、任选取代的烷基、或OP

其中

L为–(CH(OP

R

(i) R

(ii) R

(iii) R

(iv) R

其中每个P’独立地为H或羟基保护基；

E为H、任选取代的烷基或任选取代的烷氧基；

G为O、S、CH

每个Q

n在存在时为0、1或2；

k为0或1；

X

X

Y为SO

R

A

或者

A

(a) P

或

(b) P

(i) 每个P

(ii) P

(iii) 两个P

R

每个P”在存在时独立地为H或羟基保护基；和

P

其中在软海绵素大环内酯或其类似物的合成中的大环中间体为式(IB)的化合物:

或其盐或互变异构体。

在一些实施方案中，所述路易斯酸是亲氧的路易斯酸(例如，三氟化硼或其溶剂化物)。

在另一方面，本发明提供了一种制备软海绵素大环内酯或其类似物或其盐的方法：

其中

D和D’各自独立地为H、任选取代的烷基、或OP

其中

L为–(CH(OP

R

(i) R

(ii) R

(iii) R

(iv) R

其中每个P’独立地为H或羟基保护基；

A

E为H、任选取代的烷基或任选取代的烷氧基；

G为O、S、CH

每个Q

n在存在时为0、1或2；

k为0或1；

X

X

所述方法通过如下方式进行：

(A) 由式(IA)的化合物和R

或其盐或互变异构体，

其中

D和D’各自独立地为H、任选取代的烷基、或OP

其中

L为–(CH(OP

R

(i) R

(ii) R

(iii) R

(iv) R

其中每个P’独立地为H或羟基保护基；

E为H、任选取代的烷基、或任选取代的烷氧基；

G为O、S、CH

每个Q

NR

n在存在时为0、1或2；

k为0或1；

X

X

Y为SO

R

A

或

A

(a) P

或

(b) P

(i) 每个P

(ii) P

(iii) 两个P

R

每个P”在存在时独立地为H或羟基保护基；和

P

和

式(IB)的化合物具有下列结构：

或其盐或互变异构体；

其中

R

(B) 由化合物(IB)生成软海绵素大环内酯或其类似物。

在某些实施方案中，生成式(IB)的化合物包括使式(IA)的化合物与R

在又其它实施方案中，k为0和X

其中连接氧原子的键起源于式(IA)中的D所连接的碳原子，和

其中 R

在一些实施方案中，k为1，和E为任选取代的烷基。在特定的实施方案中，X

本发明的方法可用于制备艾日布林或其盐(例如，甲磺酸艾日布林)。式(IA)、(IB)、(IC)、(IE)、(IJ)或(IN)的化合物，其中k为0，X

其中

(i) R

(ii) R

可用于合成艾日布林或其盐(例如，甲磺酸艾日布林)。

在式(IA)、(IB)、(IC)、(IE)、(IJ)或(IN)的某些实施方案中，k为0，X

其中

(i) R

(ii) R

可用于合成艾日布林或其盐(例如，甲磺酸艾日布林)。

在另一方面，本发明提供了式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IDa)、(IDb)、(IDc)、(IDd)、(IE)、(IF)、(IH)、(IHa)、(IHb)、(IJ)或(IN)的化合物。

式(IA)的化合物的结构如下：

或其盐或互变异构体，

其中

D和D’各自独立地为H、任选取代的烷基、或OP

其中

L为–(CH(OP

R

(i) R

(ii) R

(iii) R

(iv) R

其中每个P’独立地为H或羟基保护基；

E为H、任选取代的烷基或任选取代的烷氧基；

G为O、S、CH

每个Q

n在存在时为0、1或2；

k为0或1；

X

X

Y为SO

R

A

或

A

(i) P

或

(ii) P

(i) 每个P

(ii) P

(iii) 两个P

R

每个P”在存在时独立地为H或羟基保护基；和

P

式(IB)的化合物的结构如下：

或其盐或互变异构体，

其中

D和D’各自独立地为H、任选取代的烷基、或OP

其中

L为–(CH(OP

R

(i) R

(ii) R

(iii) R

(iv) R

其中每个P’独立地为H或羟基保护基；

E为H、任选取代的烷基或任选取代的烷氧基；

G为O、S、CH

每个Q

n在存在时为0、1或2；

k为0或1；

X

X

Y为SO

R

A

或

A

(a) P

或

(b) P

(i) 每个P

(ii) P

R

每个P”在存在时独立地为H或羟基保护基；和

R

式(IC)的化合物的结构如下：

或其盐或互变异构体，

其中

D和D’各自独立地为H、任选取代的烷基、或OP

其中

L为–(CH(OP

R

(i) R

(ii) R

(iii) R

(iv) R

其中每个P’独立地为羟基保护基；

E为H、任选取代的烷基或任选取代的烷氧基；

G为O、S、CH

每个Q

n在存在时为0、1或2；

k为0或1；

X

X

Y为SO

R

(a) 每个P

每个R

两个R

或

(b) 两个P

R

X为=O或X与其所连接的碳原子结合形成–(CH(OP

A

或

A

(i) P

或

(ii) P

和

每个P”在存在时独立地为H或羟基保护基。

式(ID)的化合物的结构如下：

其中

P

R

式(IDa)的化合物的结构如下：

其中R

式(IDb)的化合物的结构如下：

其中R

式(IDc)的化合物的结构如下：

其中R

式(IDd)的化合物的结构如下：

其中X

式(IE)的化合物的结构如下：

或其盐或互变异构体，

其中

D和D’各自独立地为H、任选取代的烷基、或OP

其中

L为–(CH(OP

R

(i) R

(ii) R

(iii) R

(iv) R

其中每个P’独立地为羟基保护基；

E为H、任选取代的烷基或任选取代的烷氧基；

G为O、S、CH

每个Q

n在存在时为0、1或2；

k为0或1；

X

X

Y为SO

R

R

(i) 每个P

每个R

两个R

或

(ii) 两个P

X

式(IF)的化合物的结构如下：

其中

X

R

R

每个P

式(IH)的化合物的结构如下：

或其盐，

其中

X

X

R

R

每个P

每个P

P

式(IHa)的化合物的结构如下：

其中

X

X

X

R

P

每个P

P

式(IHb)的化合物的结构如下：

其中

X

X

R

P

式(IJ)的化合物的结构如下：

其中

D和D’各自独立地为H、任选取代的烷基、或OP

其中

L为–(CH(OP

R

(i) R

(ii) R

(iii) R

(iv) R

其中每个P’独立地为羟基保护基；

E为H、任选取代的烷基或任选取代的烷氧基；

G为O、S、CH

每个Q

n在存在时为0、1或2；

k为0或1；

X

X

Y为SO

R

(i) 每个P

每个R

两个R

或

(ii) 两个P

P

X

式(IN)的化合物的结构如下：

或其盐或互变异构体，

其中

R

A

或

A

(i) P

或

(ii) P

每个P”在存在时独立地为H或羟基保护基；

每个P

R

R

X

P

在一些实施方案中，每个P

在进一步的实施方案中，由

在又进一步的实施方案中，k为0和X

在其它实施方案中，A和D 结合形成下列结构：

其中连接氧原子的键起源于式(IA)中的D所连接的碳原子，和其中R

在又其它实施方案中，k为1，和E为任选取代的烷基。在仍其它实施方案中，X

在式(IA)、(IB)、(IC)、(IE)、(IJ)或(IN)的化合物的某些实施方案中，k为0，D为H，D’为OP

其中

(i) R

(ii) R

在式(IA)、(IB)、(IC)、(IE)、(IJ)或(IN)的化合物的特定实施方案中，k为0，D为H，D’为OP

其中

(i) R

(ii) R

在又一方面，本发明提供了化合物1、2、3、5、7、7a、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、21、23、24、25、27、28、29、31、32、33、34、35、36、36b、36c、37、38、39、40、41、43、44、44a、45、47、47a、47b、47c、48、49、50、50a、51、52、53、54、55、56、57、58、59、61、62、63、66、67、68、69、70、71、72、73、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86和87。

定义

可用于本发明的化合物可以是同位素标记的化合物。有用的同位素包括氢、碳、氮和氧(例如，

对于任何下述化学定义，原子符号后的数字表示在特定化学部分中存在的该元素的原子总数。如可理解的，可视需要存在本文所述的其它原子(例如氢原子)或取代基以满足原子的化合价。例如，未取代的C

“缩醛”是指–O–(CHR)–O–，其中R为H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基或任选取代的芳基烷基，或R基团为连接至如图1所示的中间体内或软海绵素大环内酯或其类似物内列举的碳原子的键。

“乙酰基（acetyl）”是指酰基，其中R为–CX

“酰基”是指-C(O)R，其中R是H、烷基、烯基、芳基或芳基烷基。在示例性酰基中，R是H、C

“酰化剂”是指与胺或羟基反应分别生成酰胺或酯的化合物。酰化剂具有式R-LG，其中R是酰基，和LG是卤素、碳酸酯或-OR’，其中R’是酰基。

“醇盐”是指阴离子化合物RO

“烷氧基”是指-OR，其中R是烷基。烷氧基可以与烷基相同的方式任选被取代。

“烷氧基烷基”是指-OR，其中R是被烷氧基取代的烷基。烷氧基烷基的各部分可以与烷基相同的方式任选被取代。

“烷氧基芳基”是指-R’(R”)

“烷氧基芳基烷基”是指-R’(R”(R”’)

除非另外指定，否则“烷基”是指1-12个碳的直链或支链饱和环状(即，环烷基)或非环状烃基。在一些实施方案中，烷基为C

“烷基氨基”是指-NHR，其中R是烷基。“[烯基]烷基氨基”是指-NRR’，其中R是烷基，且R’是烯基。“[芳基]烷基氨基”是指-NRR’，其中R是烷基，且R’是芳基。“[芳基烷基]烷基氨基”是指-NRR’，其中R是烷基，且R’是芳基烷基。“二烷基氨基”是指-NR

“烷基芳基”是指-R’(R”)

“亚烷基”是指多价烷基。亚烷基基团可以与烷基相同的方式任选被取代。亚烷基可以是二价亚烷基。例如，C

“亚烷基二硫基”是指-S-亚烷基-S-。亚烷基二硫基可以与亚烷基相同的方式任选被取代。

“烷基卤代芳基”是指-R’(R”)

“烷硫基”是指-SR，其中R是烷基。烷硫基可以与烷基相同的方式任选被取代。

除非另外指定，否则“烯基”是指2-12个碳且含有一个或多个碳-碳双键的直链或支链的环状或非环状的烃基。在一些实施方案中，烯基为C

“酰胺基”是指-NHR，其中R是酰基。酰胺基可以与酰基相同的方式任选被取代。

“缩醛胺”是指-O-CR

“氨基”是指-NR

“氨基烷基”是指-R’(R”)

“芳基”是指具有一个或多个芳环的单环或多环的环系统，其中该环系统是碳环的。示例性芳基包括C

“芳基烷基”是指-R’R”，其中R’是亚烷基，且R”是芳基。芳基烷基可以与对各R’和R”基团定义相同的方式任选被取代。

“芳基烷基氧基”是指-OR，其中R是芳基烷基。芳基烷基氧基可以与对芳基烷基定义相同的方式任选被取代。

“亚芳基”是指多价芳基。亚芳基可以与芳基相同的方式任选被取代。例如C

“芳氧基”是指-OR，其中R是芳基。芳氧基可以与芳基相同的方式任选被取代。

“叠氮基”是指-N

“硼酸酯”是指–OB(R)O–，其中R是烷基、烯基、芳基、芳基烷基、烷氧基或2,6-二乙酰胺基苯基。硼酸酯可以是取代的，当R是取代的烷基、取代的烯基、取代的芳基、取代的芳基烷基或取代的烷氧基时。或者，硼酸酯可以是未取代的，当R是未取代的烷基、未取代的烯基、芳基、未取代的芳基烷基、未取代的烷氧基或2,6-二乙酰胺基苯基时。

“氨基甲酸酯(carbamate)”是指下述基团：当为羟基保护基时，具有式-OC(O)NR

“碳酸酯”是指-OC(O)OR，其中R是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基或任选取代的芳基烷基。

“羰基”是指-C(O)-。

“羧基”是指游离酸、离子化或盐形式的-C(O)OH。

“羧酸”是指R-OH，其中R是任选取代的酰基。

“羧酸酐”是指R-O-R，其中每个R独立地为任选取代的酰基。

“环碳酸酯”是指作为环一部分的-OC(O)O-。

“二羰基”是指-C(O)-C(O)-。二羰基-二氧基(dioxo)为-OC(O)-COO-。

“酯”是指-OC(O)R，其中-C(O)R是任选取代的酰基。

“醚”是指-OR，其中R是烷基、烯基、芳基烷基、甲硅烷基或2-四氢吡喃基。醚可以如对各R基的定义任选被取代。

“软海绵素大环内酯”是指包括如图1所示的碳1-30结构的内酯，其中碳29和30形成五或六元环的一部分。

“卤代烷基”是指-R’(R”)

“卤代芳基”是指-R’(R”)

“卤代芳基烷基”是指-R’(R”(R”’)

“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

“杂环基团”是指5-、6-或7-元环，除非另有指明，包含一个、两个、三个或四个独立选自氮、氧和硫的杂原子。所述5-元环具有零至一个双键，和所述6-和7-元环具有零至二个双键。某些杂环基包含1至9个碳原子。其它这样的基团可包含至多12个碳原子。术语“杂环基”还代表具有桥连多环结构的杂环化合物，其中一个或多个碳和/或杂原子桥连两个非相邻的单环成员，如奎宁环基。术语“杂环基”包括双环、三环和四环基团，其中任意上述杂环与一个、两个或三个碳环(如芳环、环己烷环、环己烯环、环戊烷环、环戊烯环)稠合，或与另一单环杂环稠合，所述另一单环杂环例如吲哚基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基等。稠合杂环的例子包括托品烷和1,2,3,5,8,8a-六氢中氮茚。杂环基包括吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基(homopiperidinyl)、吡嗪基、哌嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑烷基、异噻唑基、异吲唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、嘌呤基、噻二唑基(如1,3,4-噻二唑)、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吡喃基、二氢吡喃基、二噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基等。杂环基的其它例子还包括：2,3,4,5-四氢-2-氧代-噁唑基；2,3-二氢-2-氧代-1H-咪唑基；2,3,4,5-四氢-5-氧代-1H-吡唑基(如2,3,4,5-四氢-2-苯基-5-氧代-1H-吡唑基)；2,3,4,5-四氢-2,4-二氧代-1H-咪唑基(如2,3,4,5-四氢-2,4-二氧代-5-甲基-5-苯基-1H-咪唑基)；2,3-二氢-2-硫代(thioxo)-1,3,4-噁二唑基(如2,3-二氢-2-硫代-5-苯基-1,3,4-噁二唑基)；4,5-二氢-5-氧代-1

F′选自-CH

此处所用的“杂环基烷基”表示被杂环基团取代的烷基。所述杂环基团和烷基部分可如本文对各基团所描述被取代。

“羟基烷基”是指-R’(R”)

“羟基芳基”是指-R’(R”)

“羟基”是指-OH。

“羟基保护基”是指能够保护其连接的氧原子免于反应或成键的任何基团。羟基保护基是本领域已知的，例如，见述于：Wuts, Greene的Protective Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基), Wiley-Interscience, 第4版, 2006。示例性保护基(具有与其连接的氧原子)独立选自酯类、碳酸酯类、氨基甲酸酯类、磺酸酯类和醚类。在示例性酯羟基保护基中，酰基的R是C

“酰亚胺基(imido)”是指-NR

“缩酮”是指-O-CR

“大环”是指含有至少一个

“不可烯醇化的”是指单独或与其连接的基团结合都不可能通过去质子化/再质子化顺序形成烯醇的基团。例如，“不可烯醇化的烷基”可通过季碳原子(即，不与氢原子键合的碳原子)键合于砜基团或羰基基团。

“

“氧代”或(O)是指=O。

“药学上可接受的盐”是指合理的医学判断范围内的盐，其适合用于与人和动物的组织接触而无过度的毒性、刺激、过敏反应等，且匹配合理的效益/风险比。药学上可接受的盐是本领域公知的。例如，药学上可接受的盐见述于：Berge等人, J. PharmaceuticalSciences 66：1-19, 1977，以及Pharmaceutical Salts： Properties, Selection, andUse(药用盐：性质、选择和用途), (Eds. P.H. Stahl和C.G. Wermuth), Wiley-VCH,2008。代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。优选的是甲磺酸盐。

“拟卤素”是指–O–SO

“甲硅烷基”是指-SiR

“亚甲硅烷基”是指-SiR

“强碱”是指布朗斯台德碱，其共轭酸的pKa大于或等于13。强碱的非限制性实例包括烷基碱金属(例如，丁基锂或施洛瑟碱(Schlosser’s base))、格氏试剂(Grignardreagent) (例如，烷基卤化镁)、碱金属或碱土金属醇盐(例如，叔醇盐，例如叔丁醇盐)、碱金属或碱土金属酰胺(例如，二异丙基酰胺、四甲基哌啶或双(三甲基甲硅烷基)酰胺)和膦腈碱(例如，Schwesinger碱)。碱金属酰胺的非限制性实例为二异丙基氨基锂、四甲基哌啶锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠和双(三甲基甲硅烷基)氨基钾。

“磺酰胺”是指-NR，其中R是磺酰基。

“磺酸酯”是指-OS(O)

“磺酰基”是指-S(O)

“硫缩醛”是指-S-(CHR)-S-，其中R是H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基或任选取代的芳基烷基。

“硫缩酮”是指-S-(CR

“三氟甲磺酸酯(triflate)”是指三氟甲磺酸酯。

除非另外说明，否则本文记载的pKa值是指室温下共轭布忍司特酸在水中的pKa值。

除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。尽管与本文描述的那些类似或等同的方法和材料可用于实施所公开的方法和组合物，但本文描述了示例性方法、装置和材料。

出于本公开的目的，对于本领域中存在的与本公开中明确定义的任何术语相同的任何术语，将在所有方面以本公开中呈现的术语定义为准。

发明详述

本发明提供合成软海绵素大环内酯或其类似物的方法(参见图1)。优选地，软海绵素大环内酯类似物是艾日布林。优选地，软海绵素大环内酯是软海绵素B大环内酯。本发明的方法包括使中间体经受普林斯反应条件。软海绵素大环内酯及其类似物的碳原子编号方案如图1所示。

图1

或其盐或互变异构体，

其中D和D’各自独立地为H、任选取代的烷基、或OP

其中

L为–(CH(OP

R

(i) R

(ii) R

(iii) R

(iv) R

其中每个P’独立地为H或羟基保护基；

A

E为H、任选取代的烷基或任选取代的烷氧基；

G为O、S、CH

每个Q

k为0或1；和

n为0、1或2。

软海绵素大环内酯或其类似物的制备包括式(IA)的化合物、R

或其盐或互变异构体，

其中

D和D’各自独立地为H、任选取代的烷基、或OP

其中

L为–(CH(OP

R

(i) R

(ii) R

(iii) R

(iv) R

其中每个P’独立地为H或羟基保护基；

E为H、任选取代的烷基或任选取代的烷氧基；

G为O、S、CH

每个Q

n在存在时为0、1或2；

k为0或1；

X

R

A

或

A

(i) P

或

(ii) P

(i) 每个P

(ii) P

(iii) 两个P

R

P

每个P”在存在时独立地为H或羟基保护基。

式(IB)的化合物具有下列结构：

或其盐或互变异构体，

其中R

典型地，用于将式(IA)的化合物转化为式(IB)的化合物的反应条件是本领域已知用于普林斯反应的那些。

由式(IB)的化合物制备软海绵素大环内酯或其类似物进一步包括使式(IB)的化合物与烯丙基还原剂反应以生成软海绵素大环内酯或其类似物。

在软海绵素大环内酯、其类似物、式(IA)或式(IB)中，G可以为O。在软海绵素大环内酯、其类似物、式(IA)或式(IB)中，D可以为H。在软海绵素大环内酯、其类似物、式(IA)或式(IB)中，D’可以为OP

在软海绵素大环内酯类似物、式(IA)或式(IB)中，k可以为0，和X

在软海绵素大环内酯、其类似物、式(IA)或式(IB)中，E可以为任选取代的烷基。

在软海绵素大环内酯、其类似物、式(IA)或式(IB)中，A

在软海绵素大环内酯、其类似物、式(IA)或式(IB)中，由

在软海绵素大环内酯、其类似物、式(IA)或式(IB)的进一步实施方案中，k为0和X

或者，在软海绵素大环内酯、其类似物、式(IA)或式(IB)中，A和D可以结合形成下列结构：

其中连接氧原子的键起源于与软海绵素大环内酯、其类似物、式(IA)或式(IB)中的D所连接的碳原子。在软海绵素大环内酯、其类似物、式(IA)或式(IB)的仍进一步实施方案中，R

在软海绵素大环内酯、其类似物、式(IA)或式(IB)的其它实施方案中，k为1，和E为任选取代的烷基。在软海绵素大环内酯、其类似物、式(IA)或式(IB)的仍其它实施方案中，X

如果在式(IA)的化合物中，R

软海绵素大环内酯或其类似物的制备可以包括进一步的步骤，取决于A

某些式(IA)或式(IB)的化合物的制备可以进一步包括将式(IA)或式(IB)的化合物(其中A

如果在式(IA)或式(IB)的化合物中，X

如果在式(IA)或式(IB)的化合物中，其中R

如果在式(IA)或式(IB)的化合物中，X与其所连接的碳原子结合形成–(CH(OP

如果在式(IB)的化合物中，每个P

如果在式(IB)的化合物中，每个P

如果在式(IB)的化合物中，每个P

如果软海绵素大环内酯类似物含有A，其为式(1)的基团，其中L为–CH(OH)-，R

如果软海绵素大环内酯类似物为甲磺酸艾日布林，则合成可以进一步包括本文所述的艾日布林的成盐作用。

鉴于本文公开的发明和本领域的知识，可以容易地识别另外的保护基团操作。特别地，本领域技术人员将认识到，如果用羟基保护基保护醇，则其中醇被氧化成羰基的转化可能需要使醇脱保护(例如，通过用羟基保护基去除剂处理)，除非这种脱保护在氧化反应条件下原位发生。同样地，本领域技术人员将认识到，对包含伯醇或仲醇的化合物进行的氧化转化可能需要保护伯醇或仲醇，如果要保留这样的醇并且如果伯醇或仲醇易于在存在用于氧化转化的条件下氧化的话。

中间体的合成

式(IA)的化合物可以使用例如公开在下列中的方法和中间体制备：美国专利号5,338,865；5,436,238；和6,214,865；国际专利申请公开号WO 2015/066729和WO 2016/179607；以及Towle等人,

式(IA)的化合物(其中X

式(IC)的化合物具有下列结构：

其中

D和D’各自独立地为H、任选取代的烷基、或OP

其中

L为–(CH(OP

R

(i) R

(ii) R

(iii) R

(iv) R

其中每个P’独立地为羟基保护基；

E为H、任选取代的烷基或任选取代的烷氧基；

G为O、S、CH

每个Q

n在存在时为0、1或2；

k为0或1；

X

X

Y为SO

R

R

(i) 每个P

每个R

两个R

或

(ii) 两个P

X为=O或X与其所连接的碳原子结合形成–(CH(OP

A

或

A

(i) P

或

(ii) P

和

每个P”在存在时独立地为H或羟基保护基。

在式(IC)中，由

在式(IC)的某些实施方案中，k为0和X

或者，在式(IC)中，A和D可以结合形成下列结构：

其中连接氧原子的键起源于与式(IC)中的D所连接的碳原子。在式(IC)的一些实施方案中，R

在式(IC)的其它实施方案中，k为1，和E为任选取代的烷基。在式(IC)的仍其它实施方案中，X

式(ID)的化合物具有下列结构：

其中

P

R

或者，式(IA)的化合物(其中X

式(ID’)的化合物具有下列结构：

其中P

式(IC)的化合物(其中X为=O和R

式(IC)的化合物可以由式(IE)的化合物制备

其中

X

由式(IE)的化合物制备式(IC)的化合物可以通过使式(IE)的化合物(其中X

某些式(IC)的化合物的制备可以进一步包括将式(IC)的化合物(其中A

如果在式(IE)的化合物中，至少一个P

式(IE)的化合物可以通过使式(IF)的化合物与式(IG)的化合物反应制备，将其用强碱(例如氨基碱金属或烷基锂)处理。在该反应之前，根据下列程序，可以将式(IF)的化合物(其中X

式(IF)的化合物具有下列结构：

其中X

式(IG)的化合物具有下列结构：

其中所有变量如式(IE)所定义。

在式(IG)中，由

在式(IG)的某些实施方案中，k为0和X

式(IG)的化合物可以使用本领域已知的方法例如描述于WO 2015/066729中的那些制备。

式(IF)的化合物可以通过使式(IH)的化合物(其中X

式(IH)的化合物具有下列结构：

其中P

在式(IH)的一些实施方案中，R

式(IH)的化合物(其中R

其中X

在式(IHa)的一些实施方案中，X

式(IHa)的化合物可以与含氢硅烷(例如Et

如果式(IHa)中的

式(IHa)的化合物(其中X

其中P

式(IHb)的化合物可以经oxa-Michael加成，然后从OP

也可以使用本领域已知的方法制备式(IH)的化合物，例如WO 2015/066729和WO2005/118565中描述的那些。

式(ID)的化合物可以由式(Ii)的化合物制备：

其中

P

(i) P

(ii) P

由式(Ii)的化合物合成式(ID)的化合物，其中P

如果在式(Ii)的化合物中，P

式(ID’)的化合物相应于式(Ii)的化合物，其中P

式(Ii)的化合物可以使用本领域已知的方法例如WO 2015/066729和WO 2005/118565所述的方法制备。

或者，式(ID)的化合物可以由式(IDa)的化合物制备：

其中R

式(IDa)的化合物可以通过仲醇的差向异构化(例如通过与P

式(IDa)的化合物可以通过使式(IDb)的化合物(其中R

其中R

式(IDb)的化合物(其中R

式(IDb)的化合物(其中R

式(IDb)的化合物(其中R

其中R

式(IDc)的化合物(其中R

式(IDc)的化合物(其中R

其中X

式(IDd)的化合物(其中R

式(IA)的化合物可以通过使式(IJ)的化合物与式(IK)的化合物在本文所述的Nozaki-Hiyama-Kishi反应条件下反应制备。式(IJ)的化合物具有下式：

其中

D和D’各自独立地为H、任选取代的烷基、或OP

其中

L为–(CH(OP

R

(i) R

(ii) R

(iii) R

(iv) R

其中每个P’独立地为羟基保护基；

E为H、任选取代的烷基或任选取代的烷氧基；

G为O、S、CH

每个Q

n在存在时为0、1或2；

k为0或1；

X

R

(i) 每个P

每个R

两个R

或者

(ii) 两个P

每个P

X

在式(IJ)中，由

在式(IJ)的某些实施方案中，k为0和X

或者，在式(IJ)中，A和D可以结合形成下列结构：

其中连接氧原子的键起源于式(IJ)中的D所连接的碳原子。在式(IJ)的一些实施方案中，R

在式(IJ)的其它实施方案中，k为1，和E为任选取代的烷基。在式(IJ)的仍其它实施方案中，X

式(IK)的化合物具有下列结构：

其中P

式(IK)的化合物可以使用本领域已知的方法制备，例如描述于WO 2015/066729和WO 2005/118565中的方法。

式(IJ)的化合物(其中X

或其盐，

其中R

式(IL)的化合物可以使用本领域已知的方法制备，例如描述于国际专利申请号WO2005/118565和WO 2015/066729以及美国专利号5,338,865；5,436,238；和6,214,865中的方法。

式(IJ)的化合物(其中X

如果要制备式(IJ)的化合物(其中X

式(IJ)的化合物(其中X

式(IL)的化合物(其中R

式(IM)的化合物具有下列结构：

其中每个R

在式(IM)中，A和D可以结合形成下列结构：

其中连接氧原子的键起源于式(IM)中的D所连接的碳原子。在式(IM)的一些实施方案中，R

在式(IM)的其它实施方案中，k为1，并且E为任选取代的烷基。在式(IM)的仍其它实施方案中，X

式(IL)和(IM)的化合物可以使用本领域已知的方法制备，例如描述于国际专利申请号WO 2005/118565和WO 2015/066729以及美国专利号5,338,865和5,436,238中的方法。

式(IA)的化合物(其中X

式(IA)的化合物(其中X

式(IN)的化合物具有下列结构：

或其盐，

其中R

式(IN)的化合物(其中R

式(IN)的化合物(其中R

由式(IH)的化合物和式(ID)的化合物合成式(IN)的化合物(其中R

或者，式(IN)的化合物可以由式(IL)的化合物和式(IK)的化合物制备。例如，式(IL)的化合物(其中X

某些式(IN)的化合物的制备可以进一步包括将式(IN)的化合物(其中A

在式(IA)、(IB)、(IC)、(IE)、(IJ)或(IN)的某些实施方案中，k为0，X

其中

(i) R

(ii) R

可用于合成艾日布林或其盐(例如甲磺酸艾日布林)。

在式(IA)、(IB)、(IC)、(IE)、(IJ)或(IN)的特定实施方案中，k为0，X

其中

(i) R

(ii) R

可用于合成艾日布林或其盐(例如甲磺酸艾日布林)。

在式(IA)、(IB)、(IC)、(IE)、(IJ)或(IN)的化合物的进一步实施方案中，k为0，D为H，D’为OP

其中

(i) R

(ii) R

掩蔽胺和胺暴露剂（amine unmasking agent）

用于本发明方法的化合物可含有掩蔽或未掩蔽的胺(例如，在软海绵素大环内酯类似物的结构的C.35碳，例如艾日布林)。未掩蔽的胺是–NH

能够将醇转化为羰基的氧化剂

能够将醇转化为羰基的氧化剂在本领域中是已知的。这些氧化剂的非限制性实例包括Dess-Martin过碘烷、TEMPO(在漂白剂或BAIB存在下)、二甲基锍化合物(例如一氯二甲基氯化锍)、三烷醇铝与过量酮(例如丙酮)和催化的四丙基过钌酸铵(TPAP)(在

还原剂

可在本发明的方法中使用的还原剂是本领域已知的那些。还原剂可以是电子转移还原剂、金属氢化物或非金属氢化物。电子转移还原剂的非限制性实例包括氧化态(0)的碱金属、氧化态(0)的碱土金属、碱性arenides、镧系元素(II)盐(例如，SmI

当底物是α,β-不饱和的羰基或砜化合物(例如，α,β-烯酮或乙烯砜)时，还原剂可以是1,2-还原剂或1,4-还原剂。例如，α,β-不饱和的羰基化合物和1,2-还原剂之间的反应可提供例如烯丙型醇(或烯丙型胺，若起始化合物是烯酰胺)，而α,β-不饱和的羰基化合物和1,4-还原剂之间的反应可提供α,β-饱和的化合物，并可在对反应混合物进行后处理后保持羰基完整。1,2-还原剂的非限制性实例包括金属氢化物和非金属氢化物，例如，铝氢化物化合物、硼氢化物化合物(例如，具有NaBH

具有烯丙型离去基团(例如，羧酸酯基、卤素、或磺酸酯基)的化合物可以用烯丙型还原剂处理以将离去基团替换为氢原子。烯丙型还原剂的非限制性实例是与甲酸盐(例如，甲酸三烷基铵)组合的钯盐或络合物(例如Pd(PPh

羟基保护基和羟基保护基去除剂

羟基保护基可以如本文所定义。特别地，羟基保护基可以是酰基、磺酰基、芳基烷基(例如，苄基或对甲氧基苄基)、芳基(例如，对甲氧基苯基)或任选取代的甲硅烷基(例如，TMS、TES、TBS、TIPS、TBDPS或TPS)。可以选择羟基保护基、羟基保护剂和羟基保护反应条件以选择性保护化合物中的特定羟基基团，同时保持其它羟基不受保护。选择化合物的羟基保护基可有助于后续的脱保护策略，因为一些羟基保护基可以利用合适的羟基保护基去除剂在其它羟基保护基存在下除去。这些策略中涉及选择甲硅烷基羟基保护基的一些见述于例如Silicon-Based Blocking Agents, Gelest, Inc., 2011。

羟基保护基去除剂是可以与具有被保护的羟基的化合物反应以提供具有脱保护的羟基的化合物的那些试剂。羟基保护基去除剂和脱保护反应条件可以是本领域已知的那些。在一个非限制性实例中，被掩蔽为甲硅烷基醚的羟基可以通过与氟化物源(例如，氟化物盐，例如KF或TBAF)反应来去掩蔽。或者，被保护为TMS或TES醚的羟基可以通过与布忍司特酸(例如，羧酸)反应脱保护。在另一个非限制性实例中，被保护为酯的羟基可以通过与碱(例如，碱金属氢氧化物(如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾))或C

脱羧和脱砜

脱羧反应的条件可以是本领域已知的那些，例如Krapcho脱羧或包括脱保护的顺序，如果R

Nozaki-Hiyama-Kishi反应

可用于本文所述转化的Nozaki-Hiyama-Kishi反应条件可以是本领域已知的那些。Nozaki-Hiyama-Kishi反应可包括使底物(醛和乙烯基卤化合物或拟卤化物)与Cr(II)盐和Ni(II)盐反应。辅助配体可与金属盐组合使用。在一个非限制性实例中，取代的1,10-邻二氮杂菲可与Ni(II)盐组合使用。手性辅助配体可用于使反应具有立体选择性。在一个非限制性实例中，手性N-(二氢噁唑基-苯基)-磺酰胺类可与Cr(II)盐一起用于控制羰基碳的立体化学，在Nozaki-Hiyama-Kishi反应的过程中向其中加入乙烯基亲核试剂。

成盐

成盐反应条件是本领域已知的。艾日布林的成盐可以提供艾日布林的药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾日布林)。特别地，成盐反应可以包括使艾日布林与布忍司特酸(例如，药学上可接受的布忍司特酸(如甲磺酸))接触以提供艾日布林的药学上可接受的盐(例如，

差向异构化

差向异构化反应可用于转化具有非所需的立体化学特性的立体异构中心。例如，通过差向异构化，R立体异构中心可以被转变为S立体异构中心，反之亦然。与一个氢原子和一个羟基键合的立体异构

差向异构化也可以对含有四氢吡喃-2-基-乙醛部分的化合物进行，其中吡喃环的碳2表现出非所需的立体化学特性。使该化合物与L-脯氨酸接触可提供两种立体异构体之间的平衡。否则，非平衡的立体异构中心存在于化合物中，最稳定的立体异构体会相对于与该最稳定的立体异构体处于平衡的一种或多种其它立体异构体以较大量存在。

下述实施例旨在阐明本发明。它们不旨在以任何方式限制本发明。

实施例

4-硝基苯甲酸(S)-1-((2S, 5R)-5-((R)-1,2-二羟基乙基)-3-亚甲基四氢呋喃-2-基)-5-甲基庚-5,6-二烯-3-基酯

在环境温度下向4-硝基苯甲酸(S)-1-((2S,5R)-5-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)-3-亚甲基四氢呋喃-2-基)-5-甲基庚-5,6-二烯-3-基酯 (0.70 g, 1.53mmol)的乙酸 (8 mL)溶液中加入水 (2 mL)。在环境温度搅拌所得混合物直至已消耗所有原料。完成后，将反应混合物真空浓缩并与甲苯共沸两次以得到0.62 g目标产物。

4-硝基苯甲酸(S)-5-甲基-1-((2S,5R)-3-亚甲基-5-((E)-2-(苯基磺酰基)乙烯基)四氢呋喃-2-基)庚-5,6-二烯-3-基酯

在环境温度下将4-硝基苯甲酸((S)-1-((2S,5R)-5-((R)-1,2-二羟基乙基)-3-亚甲基四氢呋喃-2-基)-5-甲基庚-5,6-二烯-3-基酯 (0.62 g, 1.49 mmol)溶于THF (12.4ml)。然后加入水 (6.20 ml)和过碘酸钠 (0.953 g, 4.46 mmol)。在环境温度搅拌所得混合物直至已消耗所有原料。完成后，将反应混合物用MTBE (30mL)稀释，用30% (w/v) NaCl水溶液 (15 mL)洗涤两次，并经MgSO

(S)-5-甲基-1-((2S,5R)-3-亚甲基-5-(2-(苯基磺酰基)乙基)四氢呋喃-2-基)庚-5,6-二烯-3-醇

将4-硝基苯甲酸(S)-5-甲基-1-((2S,5R)-3-亚甲基-5-((E)-2-(苯基磺酰基)乙烯基)四氢呋喃-2-基)庚-5,6-二烯-3-基酯 (438 mg, 0.837 mmol)溶于THF (15 mL)并冷却至0℃。加入1.0 M 三乙基硼氢化锂（Super hydride）/THF (3.35 mL, 3.35 mmol)，并使所得混合物升至环境温度。原料完全消耗后，加入饱和NH

三乙基(((S)-5-甲基-1-((2S,5R)-3-亚甲基-5-(2-(苯基磺酰基)乙基)四氢呋喃-2-基)庚-5,6-二烯-3-基)氧基)硅烷

在0℃向(S)-5-甲基-1-((2S,5R)-3-亚甲基-5-(2-(苯基磺酰基)乙基)四氢呋喃-2-基)庚-5,6-二烯-3-醇 (0.14 g, 0.372 mmol)的二氯甲烷 (4 mL)溶液中加入咪唑(101 mg, 1.4 mmol)和三乙基氯硅烷 (0.127 mL, 0.744 mmol)。在环境温度搅拌所得反应混合物直至已消耗所有原料。完成后，用饱和NH

2-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-双((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)十氢呋喃并[3,2-b]吡喃并[2,3-e]吡喃-7-基)乙醛

在-78℃向新戊酸2-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-双((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)十氢呋喃并[3,2-b]吡喃并[2,3-e]吡喃-7-基)乙基酯 (0.100 g, 0.107 mmol)的二氯甲烷 (2.0 mL)溶液中加入1.0 M Dibal-H/甲苯 (0.214 mL, 0.214 mmol)。在-78℃搅拌反应混合物直至已消耗所有原料。完成后，用甲醇 (0.043 mL, 1.07 mmol)和罗谢尔盐 (0.453 g)的水 (2.0mL)溶液淬灭反应。使所得混合物升至环境温度过夜。留出有机层，并用二氯甲烷 (4.00mL)萃取水层两次。将合并的有机层经MgSO

二苯甲酸(R)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-(3-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-双((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)十氢呋喃并[3,2-b]吡喃并[2,3-e]吡喃-7-基)-2-氧代丙基)-5-(2,2-二甲氧基乙基)-3-甲氧基四氢呋喃-2-基)丙烷-1,2-二基酯

在-78℃向二苯甲酸(S)-3-((2R,3R,4S,5S)-5-(2,2-二甲氧基乙基)-3-甲氧基-4-((苯基磺酰基)甲基)四氢呋喃-2-基)丙烷-1,2-二基酯 (593 mg, 0.946 mmol)的THF(3.6 mL)溶液中加入0.35 M 二异丙基氨基锂 (LDA)/THF (2.65 mL, 0.927 mmol)。1 h后，加入2-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-双((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)十氢呋喃并[3,2-b]吡喃并[2,3-e]吡喃-7-基)乙醛 (358 mg, 0.422 mmol)的正庚烷 (5.4 mL)溶液。在-78℃搅拌反应混合物直至已消耗所有醛。完成后，用饱和NH

二苯甲酸(R)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-(3-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-双((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-((R)-2,3-二羟基丙基)十氢呋喃并[3,2-b]吡喃并[2,3-e]吡喃-7-基)-2-氧代丙基)-5-(2,2-二甲氧基乙基)-3-甲氧基四氢呋喃-2-基)丙烷-1,2-二基酯。 化合物7a

在环境温度向二苯甲酸(R)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-(3-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-双((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)十氢呋喃并[3,2-b]吡喃并[2,3-e]吡喃-7-基)-2-氧代丙基)-5-(2,2-二甲氧基乙基)-3-甲氧基四氢呋喃-2-基)丙烷-1,2-二基酯 (87 mg, 0.065 mmol)的甲醇 (5mL)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物 (3.10 mg, 0.016 mmol)。搅拌反应混合物直至已消耗所有原料。完成后，用饱和NaHCO

二苯甲酸(R)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-(3-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-双((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(2-氧代乙基)十氢呋喃并[3,2-b]吡喃并[2,3-e]吡喃-7-基)-2-氧代丙基)-5-(2,2-二甲氧基乙基)-3-甲氧基四氢呋喃-2-基)丙烷-1,2-二基酯

在环境温度向二苯甲酸(R)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-(3-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-双((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-((R)-2,3-二羟基丙基)十氢呋喃并[3,2-b]吡喃并[2,3-e]吡喃-7-基)-2-氧代丙基)-5-(2,2-二甲氧基乙基)-3-甲氧基四氢呋喃-2-基)丙烷-1,2-二基酯 (51 mg, 0.039 mmol)的THF (2 mL)溶液中加入水 (0.7mL, 39 mmol)和过碘酸钠 (50.6 mg, 0.237 mmol)。搅拌反应混合物直至已消耗所有原料。完成后，用30% (w/v) NaCl水溶液 (5 mL)淬灭反应。用MTBE (12 mL)萃取所得混合物并用30% (w/v) NaCl水溶液 (3 mL)洗涤有机层两次并经MgSO

二苯甲酸(2R)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-(3-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-双((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(4-((2R,5S)-5-((S)-5-甲基-3-((三乙基甲硅烷基)氧基)庚-5,6-二烯-1-基)-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)-2-氧代-3-(苯基磺酰基)丁基)十氢呋喃并[3,2-b]吡喃并[2,3-e]吡喃-7-基)-2-氧代丙基)-5-(2,2-二甲氧基乙基)-3-甲氧基四氢呋喃-2-基)丙烷-1,2-二基酯

在-78℃向三乙基(((S)-5-甲基-1-((2S,5R)-3-亚甲基-5-(2-(苯基磺酰基)乙基)四氢呋喃-2-基)庚-5,6-二烯-3-基)氧基)硅烷 (25.09 mg, 0.051 mmol)的THF (1.5mL)溶液中加入0.35 M LDA/THF (0.156 mL, 0.055 mmol)。在-78℃下30 min后，加入二苯甲酸(R)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-(3-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-双((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(2-氧代乙基)十氢呋喃并[3,2-b]吡喃并[2,3-e]吡喃-7-基)-2-氧代丙基)-5-(2,2-二甲氧基乙基)-3-甲氧基四氢呋喃-2-基)丙烷-1,2-二基酯 (43 mg,0.034 mmol)的THF (1.5mL)溶液。在-78℃搅拌30 min后，用饱和NH

在环境温度向粗产物的二氯甲烷 (1 mL)溶液中加入碳酸氢钠 (10.35 mg,0.123 mmol)和Dess-Martin过碘烷 (26.1 mg, 0.062 mmol)。搅拌6 h后，将反应混合物用MTBE (5 mL)稀释并用饱和NaHCO

化合物14

在-18℃向二苯甲酸(2R)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-(3-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-双((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(4-((2R,5S)-5-((S)-5-甲基-3-((三乙基甲硅烷基)氧基)庚-5,6-二烯-1-基)-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)-2-氧代-3-(苯基磺酰基)丁基)十氢呋喃并[3,2-b]吡喃并[2,3-e]吡喃-7-基)-2-氧代丙基)-5-(2,2-二甲氧基乙基)-3-甲氧基四氢呋喃-2-基)丙烷-1,2-二基酯 (12 mg, 5.484 µmol)的二氯甲烷(2.4 mL)溶液中加入甲氧基乙酸 (0.017 mL, 0.219 mmol)和BF

化合物16

向化合物14 (5.5 mg, 3.309 µmol)的THF (1 mL)溶液中加入甲酸 (6.35 µL,0.165 mmol)、三乙胺 (0.023 mL, 0.165 mmol)以及Pd(Ph

化合物17

在-78℃向化合物16 (1.8 mg, 1.144 µmol)的THF (0.5 mL)/甲醇 (0.25 mL)溶液中加入0.1 M 二碘化钐/THF (0.057 mL, 5.718 µmol)直至绿色持续。将反应混合物在-78℃搅拌10 min，并用饱和罗谢尔盐水溶液 (3 mL)和MTBE (5 mL)以及水 (2 mL)处理。将所得混合物温热至环境温度然后用MTBE (7 mL)萃取。将有机层用30% (w/v) NaCl水溶液(3 mL)洗涤并经MgSO

化合物18

在环境温度向于小瓶中的化合物17 (1.4 mg, 0.976 µmol)中加入THF (280 µL)和N,N-二甲基乙酰胺 (98 µL)。加入TBAF (1.0 M，于THF中, 49 µL, 0.049 mmol)和咪唑盐酸盐 (2.6 mg, 0.024 mmol)的混合物。在环境温度将所得混合物搅拌15 h，然后用30%(w/v) NaCl水溶液 (2 mL)和MTBE (3 mL)处理。分离各层，并用MTBE (每次3 mL)萃取水层两次。真空浓缩合并的有机层。在环境温度将残余物溶于二氯甲烷 (0.5 mL)并加入PPTS(0.9 mg, 3.6 µmol)。一旦原料已消耗，就将反应混合物通过硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯 (1/1)和乙酸乙酯作为洗脱剂纯化以得到0.6 mg目标产物，通过用真实可靠的样品进行NMR分析而确认。

二苯甲酸(S)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-(3-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-双((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(4-((2S,5S)-5-((S)-5-甲基-3-((三乙基甲硅烷基)氧基)庚-5,6-二烯-1-基)-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)-2-氧代丁基)十氢呋喃并[3,2-b]吡喃并[2,3-e]吡喃-7-基)-2-氧代丙基)-5-(2,2-二甲氧基乙基)-3-甲氧基四氢呋喃-2-基)丙烷-1,2-二基酯

在-78℃向二苯甲酸(S)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-(3-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-双((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(4-((2R,5S)-5-((S)-5-甲基-3-((三乙基甲硅烷基)氧基)庚-5,6-二烯-1-基)-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)-2-氧代-3-(苯基磺酰基)丁基)十氢呋喃并[3,2-b]吡喃并[2,3-e]吡喃-7-基)-2-氧代丙基)-5-(2,2-二甲氧基乙基)-3-甲氧基四氢呋喃-2-基)丙烷-1,2-二基酯 (12 mg, 6.856 µmol)的THF (1.2mL)/甲醇 (0.4 mL)溶液中加入二碘化钐的THF溶液 (0.1 M, 0.34 mL, 34 µmol)，直至绿色持续。将反应混合物在-78℃搅拌10 min，并用饱和罗谢尔盐水溶液 (1.5 mL)、MTBE (3mL)和水 (1 mL)处理。将所得混合物温热至环境温度并用MTBE (7 mL)萃取。将有机层用30% (w/v) NaCl水溶液 (3 mL)洗涤并经MgSO

化合物15

在-25℃向二苯甲酸(R)-3-((2R,3R,4S,5S)-4-(3-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-双((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(4-((2S,5S)-5-((S)-5-甲基-3-((三乙基甲硅烷基)氧基)庚-5,6-二烯-1-基)-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)-2-氧代丁基)十氢呋喃并[3,2-b]吡喃并[2,3-e]吡喃-7-基)-2-氧代丙基)-5-(2,2-二甲氧基乙基)-3-甲氧基四氢呋喃-2-基)丙烷-1,2-二基酯 (6.0 mg, 3.726 µmol)的二氯甲烷 (1.8 mL)溶液中加入甲氧基乙酸 (8.6 µL, 0.112 mmol)和BF

化合物17

向化合物15 (1.3 mg, 0.85 µmol)的THF (0.5 mL)溶液中加入甲酸 (1.6 µL,0.043 mmol)、三乙胺 (6.0 µL, 0.043 mmol)以及Pd(Ph

化合物17也可以根据以下反应顺序由化合物8制备。

如上述方案所阐明的，化合物8可以与Seyferth-Gilbert试剂20在SnCl

二苯甲酸(2

将二苯甲酸(S)-3-((2

二苯甲酸(

将粗二苯甲酸(2

二苯甲酸(

将粗二苯甲酸(R)-3-((2

二苯甲酸(2

将三颈瓶用氮气净化并装入(

二苯甲酸(R)-3-((2

将二苯甲酸(

化合物33. 将二苯甲酸(

化合物34. 向Pd(Ph

化合物18. 将咪唑盐酸盐 (0.011 g, 0.11 mmol)和1 M 四丁基氟化铵 (TBAF)/THF (0.23 mL, 0.23 mmol)的混合物用THF (0.46 mL)稀释并用化合物34 (0.023 g,0.018 mmol)的THF (0.69 mL)溶液处理。在室温搅拌2天后，将混合物用甲苯 (2.3 mL)和水 (1.2 mL)处理。分离有机层并用甲苯 (1.2 mL)和THF (1.2 mL)的混合物萃取水层两次。将有机层合并并真空浓缩。将残余物与乙腈 (1.2 mL)共沸两次。

将残余物溶于CH

化合物19. 将化合物18 (0.012 g, 0.013 mmol)在THF (0.024 mL)和甲醇(0.48 mL)的混合物中的溶液用6-10% (w/v) Mg(OMe)

化合物35. 将咪唑盐酸盐 (0.022 g, 0.21 mmol)和1 M TBAF/THF (0.44 mL,0.44 mmol)的混合物用THF (0.94 mL)稀释并用化合物33 (0.094 g, 0.068 mmol)的THF(2.256 mL)溶液处理。将混合物在室温搅拌7 天。用甲苯 (2.35 mL)和水 (2.35 mL)稀释后，分离有机层，并用甲苯 (1.6 mL)和THF (1.6 mL)的混合物萃取水层两次。将有机层合并，真空浓缩，并与乙腈(4.7 mL)共沸两次。

将残余物溶于CH

化合物18. 向Pd(Ph

化合物19. 将化合物18 (0.018 g, 0.019 mmol)在THF (0.045 mL)和甲醇 (0.9mL)的混合物中的溶液用6-10% (w/v) Mg(OMe)

示例性的式(IA)的化合物可以如上述方案所示制备。可以根据下列顺序将化合物36同素化：Swern氧化、Horner-Wadsworth-Emmons反应(Masamune/Roush条件)、用DIBAL-H还原和用MnO

示例性的软海绵素大环内酯类似物可以由式(IB)的化合物制备，如上述方案所示。本文提供了可用于从化合物40获取化合物18的两个途径。在一个方法中，化合物40可以与烯丙基还原剂(例如Pd(PPh

2-((2R,3R,4aS,6S,7R,8R,8aS)-3-(苄基氧基)-6-(2,2-二甲氧基乙基)-7-((4-甲氧基苄基)氧基)-8-甲基八氢吡喃并[3,2-b]吡喃-2-基)乙醇

在0℃ 向2-((2S,3R,4R,4aS,6R,7R,8aS)-7-(苄基氧基)-6-(2-羟基乙基)-3-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-甲基八氢吡喃并[3,2-b]吡喃-2-基)乙酸甲酯 (1.0 g, 1.94mmol)的二氯甲烷 (10.00 mL, 155.417 mmol)溶液中加入咪唑 (0.397 g, 5.83 mmol)和三乙基氯硅烷 (0.652 mL, 3.89 mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌1h，然后用MTBE(20 mL)和饱和NH

4-硝基苯甲酸(2R,3R,4aS,6S,7R,8R,8aS)-6-(2,2-二甲氧基乙基)-7-((4-甲氧基苄基)氧基)-8-甲基-2-(2-((4-硝基苯甲酰基)氧基)乙基)八氢吡喃并[3,2-b]吡喃-3-基酯

向2-((2R,3R,4aS,6S,7R,8R,8aS)-3-(苄基氧基)-6-(2,2-二甲氧基乙基)-7-((4-甲氧基苄基)氧基)-8-甲基八氢吡喃并[3,2-b]吡喃-2-基)乙醇 (0.77 g, 1.451mmol)的甲醇 (31 mL)溶液中加入Raney-Nickel在水 (约8 mL)中的浆液。在H

4-硝基苯甲酸(2R,3R,4aS,6S,7R,8R,8aS)-6-(2,2-二甲氧基乙基)-7-羟基-8-甲基-2-(2-((4-硝基苯甲酰基)氧基)乙基)八氢吡喃并[3,2-b]吡喃-3-基酯

在环境温度向4-硝基苯甲酸(2R,3R,4aS,6S,7R,8R,8aS)-6-(2,2-二甲氧基乙基)-7-((4-甲氧基苄基)氧基)-8-甲基-2-(2-((4-硝基苯甲酰基)氧基)乙基)八氢吡喃并[3,2-b]吡喃-3-基酯 (0.70 g, 0.948 mmol)的二氯甲烷 (22.4 mL)溶液中加入叔丁醇(0.224 mL)、pH 7磷酸盐缓冲液 (2.2 mL)和DDQ (0.430 g, 1.895 mmol)。在环境温度搅拌所得混合物直至已消耗所有原料 (约2 h)。完成后，用饱和NaHCO

1-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-双((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-7-(2-羟基乙基)十氢呋喃并[3,2-b]吡喃并[2,3-e]吡喃-2-基)-4-((2R,5S)-5-((S)-5-甲基-3-((三乙基甲硅烷基)氧基)庚-5,6-二烯-1-基)-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)-3-(苯基磺酰基)丁-2-醇。化合物44a

在-78℃向三乙基(((S)-5-甲基-1-((2S,5R)-3-亚甲基-5-(2-(苯基磺酰基)乙基)四氢呋喃-2-基)庚-5,6-二烯-3-基)氧基)硅烷 (178 mg, 0.363 mmol)的THF (4.6mL)溶液中加入叔丁醇钾 (1.0 M于THF中, 0.363 mL, 0.363 mmol)和n-BuLi (1.6 M于己烷中, 0.227 mL, 0.363 mmol)。将所得混合物在-78℃搅拌10 min并用新戊酸2-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-双((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(2-氧代乙基)十氢呋喃并[3,2-b]吡喃并[2,3-e]吡喃-7-基)乙基酯 (116 mg, 0.134 mmol)的THF (3mL)溶液处理。在-78℃搅拌所得反应混合物直至已消耗所有醛。完成后，用饱和NH

2-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-双((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(4-((2R,5S)-5-((S)-5-甲基-3-((三乙基甲硅烷基)氧基)庚-5,6-二烯-1-基)-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)-2-氧代-3-(苯基磺酰基)丁基)十氢呋喃并[3,2-b]吡喃并[2,3-e]吡喃-7-基)乙酸

在环境温度向1-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-双((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-7-(2-羟基乙基)十氢呋喃并[3,2-b]吡喃并[2,3-e]吡喃-2-基)-4-((2R,5S)-5-((S)-5-甲基-3-((三乙基甲硅烷基)氧基)庚-5,6-二烯-1-基)-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)-3-(苯基磺酰基)丁-2-醇 (148 mg, 0.117 mmol)的二氯甲烷 (4.4 mL)溶液中加入碳酸氢钠 (78 mg, 0.932 mmol)和Dess-Martin过碘烷 (198 mg, 0.466 mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌4 h并用饱和NaHCO

4-硝基苯甲酸(2R,3R,4aS,6S,7R,8S,8aS)-7-(2-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-双((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(4-((2R,5S)-5-((S)-5-甲基-3-((三乙基甲硅烷基)氧基)庚-5,6-二烯-1-基)-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)-2-氧代-3-(苯基磺酰基)丁基)十氢呋喃并[3,2-b]吡喃并[2,3-e]吡喃-7-基)乙酰氧基)-6-(2,2-二甲氧基乙基)-8-甲基-2-(2-((4-硝基苯甲酰基)氧基)乙基)八氢吡喃并[3,2-b]吡喃-3-基酯

在环境温度向 4-硝基苯甲酸2-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-双((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(4-((2R,5S)-5-((S)-5-甲基-3-((三乙基甲硅烷基)氧基)庚-5,6-二烯-1-基)-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)-2-氧代-3-(苯基磺酰基)丁基)十氢呋喃并[3,2-b]吡喃并[2,3-e]吡喃-7-基)乙酸 (118 mg, 0.092 mmol)和(2R,3R,4aS,6S,7R,8R,8aS)-6-(2,2-二甲氧基乙基)-7-羟基-8-甲基-2-(2-((4-硝基苯甲酰基)氧基)乙基)八氢吡喃并[3,2-b]吡喃-3-基酯 (159 mg, 0.258 mmol)的二氯甲烷 (3.0 mL)溶液中加入三乙胺 (TEA, 0.026 mL, 0.184 mmol)、6-硝基邻甲基苯甲酸酐 (47.5 mg, 0.138 mmol)和4-二甲基氨基吡啶 (5.62 mg, 0.046 mmol)。搅拌过夜后，真空浓缩反应混合物。通过硅胶柱色谱使用33 - 66%梯度的乙酸乙酯/正庚烷作为洗脱剂纯化，提供152 mg目标产物，其为1:1 非对映异构混合物。

化合物49

在-20℃向4-硝基苯甲酸(2R,3R,4aS,6S,7R,8S,8aS)-7-(2-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-双((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(4-((2R,5S)-5-((S)-5-甲基-3-((三乙基甲硅烷基)氧基)庚-5,6-二烯-1-基)-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)-2-氧代-3-(苯基磺酰基)丁基)十氢呋喃并[3,2-b]吡喃并[2,3-e]吡喃-7-基)乙酰氧基)-6-(2,2-二甲氧基乙基)-8-甲基-2-(2-((4-硝基苯甲酰基)氧基)乙基)八氢吡喃并[3,2-b]吡喃-3-基酯 (76 mg, 0.04 mmol)的二氯甲烷 (38 mL)溶液中加入甲氧基乙酸 (0.155 mL, 2.02mmol)和BF

化合物50

在环境温度向Pd(Ph

化合物50a

在环境温度向化合物50 (10 mg, 5.861 µmol)的MeOH (0.5 mL, 12.359 mmol)和THF (0.20 mL, 2.441 mmol)溶液中加入甲醇镁溶液 (3.88 µL, 2.931 µmol)。通过LCMS和TLC监测反应，并历经6天加入另外的甲醇镁溶液 (0.16 mL)。将所得混合物用EtOAc(6 ml)稀释并用饱和NH

化合物51

在-78℃向化合物50a (5.0 mg, 3.551 µmol)的THF (0.9 mL)/甲醇 (0.3 mL)溶液中加入0.1 M二碘化钐的THF溶液 (0.2 mL, 0.02 mmol)。10 min后，加入饱和罗谢尔盐水溶液 (1.5 mL)、MTBE (3 mL)和水 (1 mL)。将所得混合物温热至环境温度并用MTBE (5mL)萃取。将有机层用30% (w/v) NaCl水溶液 (3 mL)洗涤并经MgSO

化合物52

在环境温度向于小瓶中的化合物51 (2.5 mg, 3.2 µmol)中加入THF (0.8 mL)和

示例性的式(IA)的化合物可以如上述方案所示制备。使化合物52与化合物53经Yamaguchi酯化得到化合物54，其与化合物30在Nozaki-Hiyama-Kishi反应条件下反应后得到化合物55 (示例性的式(IA)的化合物)。用Dess-Martin过碘烷氧化化合物55得到化合物56 (另一示例性的式(IA)的化合物)。

示例性的软海绵素大环内酯可以如上述方案所示制备。可以通过与甲氧基乙酸和BF

在一些实施方案中，P为PNB。

示例性的式(IA)的化合物可以如上述方案所示制备。使化合物60与化合物30在Nozaki-Hiyama-Kishi反应条件下反应得到化合物61 (示例性的化合物(IN))。将化合物61中的酯水解提供化合物62。化合物62的氧化(例如用Dess-Martin过碘烷)得到化合物63。化合物63与化合物52的Yamaguchi酯化得到化合物56 (示例性的式(IA)的化合物)。化合物56的普林斯反应(甲氧基乙酸和BF

2-((3aR,4R,5aS,8R,9aS,9bS)-4-((R)-3,3,8,8-四乙基-4,7-二氧杂-3,8-二硅杂癸-5-基)八氢螺[[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-d]吡喃并[3,2-b]吡喃-2,1'-环己烷]-8-基)乙酸甲酯

在0℃向2-((3aR,4S,5aS,8R,9aS,9bS)-4-((R)-1,2-二羟基乙基)八氢螺[[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-d]吡喃并[3,2-b]吡喃-2,1'-环己烷]-8-基)乙酸甲酯 (1.1 g,2.847 mmol)的二氯甲烷 (11.0 mL)溶液中加入咪唑 (0.775 g, 11.4 mmol)和三乙基氯硅烷 (1.19 ml, 7.12 mmol)。将所得混合物温热至环境温度并搅拌直至已消耗所有原料。完成后，用饱和NH

2-((3aR,4R,5aS,8R,9aS,9bS)-4-((S)-2-氧代-1-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)八氢螺[[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-d]吡喃并[3,2-b]吡喃-2,1'-环己烷]-8-基)乙酸甲酯

在-70℃将草酰氯溶液(2.67 mL, 5.33 mmol, 2.0 M于二氯甲烷中)滴加入DMSO(0.76 mL, 10.7 mmol)的二氯甲烷 (4.1 mL)溶液。15 min后，加入于二氯甲烷 (4.1 mL)中的2-((3aR,4R,5aS,8R,9aS,9bS)-4-((R)-3,3,8,8-四乙基-4,7-二氧杂-3,8-二硅杂癸-5-基)八氢螺[[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-d]吡喃并[3,2-b]吡喃-2,1'-环己烷]-8-基)乙酸甲酯 (0.82 g, 1.33 mmol)。将反应溶液在-70℃搅拌20 min并在-40℃搅拌20 min，冷却至-78℃，并用TEA (2.2 mL, 16.0 mmol)处理。将所得混合物温热至环境温度，用水(16.4 mL)处理，并用MTBE (32.8 mL)萃取。将有机层用30% (w/v) NaCl水溶液 (24.6 mL)洗涤三次并用水 (25 mL)洗涤两次并经MgSO

2-((3aR,4R,5aS,8R,9aS,9bS)-4-((S)-2-氧代-1-((三乙基甲硅烷基)氧基)丁-3-烯-1-基)八氢螺[[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-d]吡喃并[3,2-b]吡喃-2,1'-环己烷]-8-基)乙酸甲酯

将2-((3aR,4R,5aS,8R,9aS,9bS)-4-((S)-2-氧代-1-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)八氢螺[[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-d]吡喃并[3,2-b]吡喃-2,1'-环己烷]-8-基)乙酸甲酯 (0.666 g, 1.33 mmol)溶于THF (13 mL)，并将所得溶液冷却至-25℃并用乙烯基溴化镁 (1.0 M于THF中, 1.6 mL, 1.6 mmol)处理。若需要，则加入另外的乙烯基格氏试剂直至已消耗所有原料。完成后，用饱和NH

将粗产物溶于二氯甲烷 (14 mL)。向溶液中加入Dess-Martin过碘烷 (1.01 g,2.38 mmol)和碳酸氢钠 (0.556 g, 6.62 mmol)。在环境温度搅拌所得混合物直至已消耗所有原料。完成后，加入MTBE (20 mL)、饱和Na

2-((2R,3S,3aS,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-2-(2-(苄基氧基)乙基)-3-羟基十氢-2,9-环氧呋喃并[3,2-b]吡喃并[2,3-e]吡喃-7-基)乙酸甲酯

向2-((3aR,4R,5aS,8R,9aS,9bS)-4-((S)-2-氧代-1-((三乙基甲硅烷基)氧基)丁-3-烯-1-基)八氢螺[[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-d]吡喃并[3,2-b]吡喃-2,1'-环己烷]-8-基)乙酸甲酯 (0.123 g, 0.234 mmol)的甲苯 (6 mL)溶液中加入苯甲醇 (0.3 mL,2.89 mmol)和对甲苯磺酸一水合物 (8.92 mg, 0.047 mmol)。在70-80℃加热反应混合物5h，冷却至环境温度，并用MTBE (20mL)稀释。将所得混合物用饱和NaHCO

2-((2S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aS)-2-(2-(苄基氧基)乙基)-3-氧代十氢-2,9-环氧呋喃并[3,2-b]吡喃并[2,3-e]吡喃-7-基)乙酸甲酯

在环境温度向2-((2R,3S,3aS,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-2-(2-(苄基氧基)乙基)-3-羟基十氢-2,9-环氧呋喃并[3,2-b]吡喃并[2,3-e]吡喃-7-基)乙酸甲酯 (13 mg, 0.031mmol)的二氯甲烷 (1 mL)溶液中加入Dess-Martin过碘烷 (26.2 mg, 0.062 mmol)和碳酸氢钠 (12.99 mg, 0.155 mmol)。搅拌1 h后，将反应混合物用MTBE (5 mL)稀释，并用饱和Na

2-((2R,3R,3aS,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-2-(2-(苄基氧基)乙基)-3-羟基十氢-2,9-环氧呋喃并[3,2-b]吡喃并[2,3-e]吡喃-7-基)乙酸甲酯

在0℃向2-((2S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aS)-2-(2-(苄基氧基)乙基)-3-氧代十氢-2,9-环氧呋喃并[3,2-b]吡喃并[2,3-e]吡喃-7-基)乙酸甲酯 (11 mg, 0.026 mmol)的甲醇 (1 mL)溶液中加入硼氢化钠 (2.98 mg, 0.079 mmol)。15 min后，用饱和NH

2-((2R,3S,3aS,4aS,7R,8aR,9S,9aS)-2-(2-(苄基氧基)乙基)-3,9-二羟基十氢呋喃并[3,2-b]吡喃并[2,3-e]吡喃-7-基)乙酸甲酯

向2-((2R,3R,3aS,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-2-(2-(苄基氧基)乙基)-3-羟基十氢-2,9-环氧呋喃并[3,2-b]吡喃并[2,3-e]吡喃-7-基)乙酸甲酯 (8 mg, 0.019 mmol)的二氯甲烷 (1 mL)溶液中加入三乙基硅烷 (0.1 mL, 0.626 mmol)。将所得溶液冷却至0℃并用BF

2-((2R,3R,3aS,4aS,7R,8aR,9S,9aS)-2-(2-(苄基氧基)乙基)-3,9-二羟基十氢呋喃并[3,2-b]吡喃并[2,3-e]吡喃-7-基)乙酸甲酯

向2-((2R,3S,3aS,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-2-(2-(苄基氧基)乙基)-3-羟基十氢-2,9-环氧呋喃并[3,2-b]吡喃并[2,3-e]吡喃-7-基)乙酸甲酯 (13 mg, 0.031 mmol)的二氯甲烷 (1 mL)溶液中加入三乙基硅烷 (0.1 mL, 0.626 mmol)。将所得溶液冷却至0℃并用BF

2-((2R,3aR,4aS,7R,8aS,9aR)-2-(2-(苄基氧基)乙基)-3,9-二氧代十氢呋喃并[3,2-b]吡喃并[2,3-e]吡喃-7-基)乙酸甲酯

在环境温度向2-((2R,3R,3aS,4aS,7R,8aR,9S,9aS)-2-(2-(苄基氧基)乙基)-3,9-二羟基十氢呋喃并[3,2-b]吡喃并[2,3-e]吡喃-7-基)乙酸甲酯 (4 mg, 9.468 µmol)的二氯甲烷 (1 mL)溶液中加入Dess-Martin过碘烷 (12 mg, 0.028 mmol)和碳酸氢钠 (4mg, 0.047mmol)。搅拌2 h后，将反应混合物用MTBE (5 mL)稀释，并用饱和Na

2-((2R,3S,3aS,4aS,7R,8aR,9S,9aS)-2-(2-(苄基氧基)乙基)-3,9-二羟基十氢呋喃并[3,2-b]吡喃并[2,3-e]吡喃-7-基)乙酸甲酯

在0℃向2-((2R,3aR,4aS,7R,8aS,9aR)-2-(2-(苄基氧基)乙基)-3,9-二氧代十氢呋喃并[3,2-b]吡喃并[2,3-e]吡喃-7-基)乙酸甲酯 (4 mg, 9.464 µmol)的THF (1mL)溶液中加入1.0 M 三叔丁氧基氢化铝锂 (0.047 mL, 0.047 mmol)。在环境温度搅拌反应混合物直至已消耗所有原料。完成后，将反应混合物用饱和罗谢尔盐水溶液 (3 mL)处理并用EtOAc (5 mL)萃取两次。将合并的有机层用30% (w/v) NaCl水溶液 (2 mL)洗涤并经MgSO

(R)-3-((2

将(

4-((2

将(

三氟甲磺酸4-((2

将4-((2

(2

在100 mL烧瓶中装入Pd

(2

将(2

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将(2

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将((2

(2

将((2

(R)-5-甲基-1-((2

将锌粉 (0.128 g, 1.95 mmol)在水 (0.9 mL)中的悬浮液冷却至0℃并用乙酸(0.019 mL, 0.33 mmol)处理。搅拌10 min后，将混合物用(2

其它实施方案

在不脱离本发明的范围和精神的情况下，本发明所述组合物和方法的各种修改和变化对于本领域技术人员而言是显而易见的。尽管已经结合具体实施方案描述了本发明，但是应该理解，要求保护的本发明不应该不适当地限于这些具体实施方案。实际上，对于本领域技术人员显而易见的用于实施本发明的所述模式的各种修改都旨在落入本发明的范围内。

其它实施方案在权利要求中。