毒代动力学

摘要： 目的建立SD大鼠血浆中蓖麻碱的液相色谱-三重四极杆串联质谱检测方法,用于大鼠ig染毒蓖麻籽后毒代动力学研究及开展临床样本检测。方法采用SynergiPolar-PR 100Å色谱柱(100 mm×2 mm,2.5μm),以0.1%甲酸水溶液-乙腈为流动相,梯度洗脱5 min,流速0.3 mL·min-1;甲醇-乙腈(3∶1,V/V)混合溶剂蛋白沉淀法提取蓖麻碱;东莨菪碱为内标。15只SD大鼠随机分为蓖麻碱0.3,1.0和3.0 mg·kg-1组,用已测定蓖麻碱含量的蓖麻籽匀浆液进行ig染毒,检测大鼠血浆中蓖麻碱的浓度并拟合计算毒代动力学参数。尝试用该法对蓖麻籽中毒临床血浆和尿液样品进行检测。结果该法的线性范围为1~1000μg·L^(-1),检测限为0.5μg·L^(-1),选择性、准确度、精密度、提取回收率、基质效应和残留效应等均符合方法学验证要求。各组大鼠的蓖麻碱达峰浓度(C_(max))和AUC呈剂量依赖性增加,染毒0.7~0.8 h达C_(max),之后快速下降,T1/2为2.2~2.5 h。临床中毒后4和14 h,血浆样品中蓖麻碱的浓度分别为25.5和22.2μg·L^(-1),14 h尿样中的浓度为92.2μg·L^(-1)。结论该法可用于SD大鼠血浆中蓖麻碱的快速、灵敏、准确测定;以蓖麻碱作为蓖麻籽中毒诊断的标志物可应用于临床中毒血、尿样本的检测。

摘要： 氯化石蜡(chlorinated paraffins,CPs)是一类氯代烷烃混合物,其在不同环境基质甚至人体中被普遍检出,对生态系统和人体健康构成了潜在危害,受到人们的广泛关注。本文系统总结了国内外CPs毒代动力学的相关研究,阐述了CPs在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄过程,以及经生物转化的代谢降解途径。重点阐明了CPs在水生、两栖和爬行生物体内的生物富集和生物放大潜能,在两栖、爬行、哺乳和鸟类动物中的母体转移过程,以及在动植物和微生物中的代谢途径及其代谢产物。最后提出了3个亟需探究的方向:开展系统的短链氯化石蜡替代品安全性评价,基于先进的分析技术全面探究CPs在生物体内的代谢过程,开展低剂量CPs暴露的母婴转移途径和健康风险评估,以期为CPs相关领域的研究者提供参考。

摘要： 目的 研究黄芪甲苷对大鼠体内阿德福韦毒代动力学的影响,并初步探究其降低阿德福韦肾蓄积的分子机制.方法 ①毒代动力学实验:12只SD雄性大鼠随机分为阿德福韦组(阿德福韦酯30 mg·kg-1)和黄芪甲苷干预组(阿德福韦酯30 mg·kg-1+黄芪甲苷30 mg·kg-1),每组6只,于ig给药后0,1,1.5,2,3,4,6,8,12和24 h经大鼠眼眶静脉丛取血,建立超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)方法测定血浆阿德福韦浓度,进行方法学验证并计算毒代动力学参数;②肾转运实验:18只SD雄性大鼠随机分为生理盐水对照组、阿德福韦组和黄芪甲苷干预组,每组6只,盐水对照组和阿德福韦组ig给予生理盐水,黄芪甲苷组ig给予黄芪甲苷(30 mg·kg-1),连续35 d,第8天时,除生理盐水对照组ig给予生理盐水外,其余各组ig给予阿德福韦酯30 mg·kg-1,连续28 d,应用实时荧光定量PCR测定大鼠肾组织有机阴离子转运体(Oat)和多药耐药转运体(Mrp)mRNA表达水平.结果 ① 毒代动力学实验:建立了测定大鼠体内阿德福韦血药浓度的UPLC-MS/MS方法,该方法专属性强、灵敏度高且准确性好.与阿德福韦组相比,黄芪甲苷干预组大鼠血浆中阿德福韦药峰浓度(Cmax)和药时曲线下面积(AUC0-t和AUC0-∞)显著降低(P<0.01),表观分布容积(Vd)和血浆清除率(Cl)显著增加(P<0.01).② 肾转运实验:黄芪甲苷可显著降低肾中阿德福韦的浓度(P<0.01).与生理盐水组相比,阿德福韦组大鼠肾组织中Oat1和Oat3 mRNA表达明显升高(P<0.01);黄芪甲苷干预后,与阿德福韦组相比,大鼠肾组织中Oat3 mRNA表达明显降低(P<0.01),Mrp4 mRNA表达明显升高(P<0.01).结论 黄芪甲苷可改变阿德福韦的毒代动力学参数,降低阿德福韦的肾蓄积,作用机制可能与肾小管上皮细胞Oat3和Mrp4 mRNA表达有关.

摘要： 目的 探讨紫茎泽兰羟基泽兰酮(Euptox A)在大鼠体内的毒代动力学和组织分布.方法 将15只Wistar大鼠随机分为3组,每组5只;分别静脉给予Euptox A 25、50和100mg·kg-1后,于不同时间点采集血样;另18只大鼠随机分为3组,每组6只;静脉给予Euptox A 50mg·kg-1后,分别于10、60和120min后采集心、肝、脾、肺、肾、脑、胃、肠、睾丸、肌肉和血样,采用高效液相色谱法测定血浆和组织中Euptox A的含量.运用DAS 2.0药代动力学智能分析软件计算毒代动力学参数.结果 大鼠静脉给予Euptox A 25、50和100mg·kg-1后,体内毒代动力学符合线性毒代动力学特点,半衰期分别为(27.4±6.7)、(21.6±5.4)、(18.3±5.8)min;最大血药浓度分别为(2.57±0.60)、(5.83±0.94)、(10.72±2.08)mg·L-1;AUC分别为(2039.4±835.3)、(4277.2±1194.6)、(7842.7±1077.8)mg·min-1·L-1.大鼠静脉给予Euptox A 50mg·kg-1后10min,各组织含量达到最高,60min后明显下降,在体内各组织分布广泛,其中血液、肝脏和心脏中分布较高.结论 大鼠静脉给予Euptox A后代谢符合线性毒代动力学特点,在大鼠体内分布广泛,且快速消除.

摘要： 目的 建立测定大鼠血浆中丹参酮IIA磺酸钠浓度的LC-MS/MS方法,并用于毒代动力学研究.方法 30只大鼠随机分为低[10 mg/(kg·d)-1]、中[20 mg/(kg·d)-1]、高[40 mg/(kg·d)-1]剂量组,每组10只,雌雄各半.静脉推注给药,一日1次,连续28天.分别于D1、D28的给药前及给药后0.083,0.25,0.5,1,2,4,8,12 h采集血样;用蛋白沉淀法处理血浆,采用Agilent1260-6430三重四极杆串联质谱仪测定浓度,离子化方式为电喷雾-负离子,监测方式为MRM,监测离子:丹参酮IIA磺酸钠:m/z 373.07→357,色谱柱:Inertsil ODS-SP色谱柱,流动相:乙腈-水,梯度洗脱.结果 丹参酮IIA磺酸钠血药浓度线性范围为100～10000 ng/ml(r=0.9932),定量限为100 ng/ml,批内和批间准确度与精密度良好,准确度93.3％ ～105.6％,精密度RSD≤9.3％,专属性良好.注射用丹参酮IIA磺酸钠连续28天给药后在大鼠体内未见性别差异及明显药物蓄积现象.结论 该法重现性好、灵敏度高、简单快速,适用于大鼠血浆中丹参酮IIA磺酸钠的含量测定及毒代动力学研究.

摘要： 目的 探讨牡荆素(vitexin)在Beagle犬血液的毒代动力学规律及组织分布.方法 Beagle犬静脉滴注8、20和50 mg·kg-剂量的牡荆素,不同时间点采集血液样本,HPLC测定其血浆中药物浓度.结果 Beagle犬静脉滴注“注射用牡荆素”8、20和50 mg·kg-1剂量,在给药d1、d22、d44和d83血药浓度检测显示牡荆素在Beagle犬体内均呈线性方式代谢.其中在50mg·kg-1剂量下,牡荆素在Beagle犬体内先有显著性蓄积,后蓄积现象消失,且暴露量随给药时间延长而有所减小;在8、20mg·kg-1剂量下,牡荆素在Beagle犬体内无蓄积现象,且暴露量随给药时间延长而减小.结论 在8、20 mg·kg-1剂量下,Beagle犬静脉滴注“注射用牡荆素”,犬体内无蓄积现象.

摘要： 目的 分析敌草快(diquat,DQ)在人体内的毒代动力学特点,并通过血浆中DQ浓度评估血液灌流(hemoperfusion,HP)对DQ的清除疗效.方法 纳入2019年1月至2019年12月河北医科大学第二医院急诊科确诊的急性口服DQ中毒患者,通过收集患者入院即刻、入院后2、4、8、12、18、24、30、36、42、48、60、72、96、120h和每次HP前后的血浆,及入院即刻、入院后0～2 h、2～4 h、4～8 h、8～12 h、12～18 h、18～24 h、24～30 h、30～36 h、36～42 h、42～48 h、48～60 h、60～72 h、72～96 h、96～120 h患者的尿液,采用超高效液相色谱-质谱联用仪对样本中DQ浓度进行测定.结果 本研究纳入8例急性DQ中毒患者,由于服药至入院时间较长,入院后血浆DQ浓度均未出现上升期,而是随着时间延长逐渐下降,早期下降较快,呈对数形式,从口服DQ后可持续24～48 h,之后下降速度较慢.经HP治疗后,患者血浆毒物浓度明显下降,HP治疗前中毒患者血浆DQ浓度为40.0(22.5,219.5) ng/mL,HP治疗后患者血浆DQ浓度为27.40(9.45,101.95) ng/mL,下降(42.9±21.1)％,差异有统计学意义(Z=3.408,P=0.001),但可在短时间内出现浓度反弹上升.尿中DQ的排泄不以恒速进行,早期尿中DQ排泄速度较高,之后逐渐降低,口服DQ后48～72 h基本排泄完全.结论 DQ在体内可被快速消除,其中尿液是DQ主要排泄途径,口服DQ后48 h内排泄速度较高.HP可明显降低血浆DQ浓度,且早期HP的清除率较高,但在HP后短时间内血浆DQ浓度出现反弹上升,提示DQ在体内存在明显的再分布现象.

摘要： 目的 观察敌草快(diquat, DQ)在大鼠体内的毒代动力学及组织分布特点.方法 取42只Wistar雄性大鼠,通过一次性灌胃染毒给予大鼠DQ 115.5 mg/kg(每100mg体质量给予DQ溶液体积1mL),其中24只大鼠用于毒代动力学研究,采用随机数字表法分成4组,每组每只在4个时间点采血,分别在给药前、给药后5 min、10 min、25 min、40 min、1h、2.5 h、5h、8h、10 h、11h、12 h、13h、16h、24 h、34 h于眼眶内取血1mL;18只Wistar大鼠用于组织分布研究,采用随机数字表法分为3组,分别于吸收相(25 min)、平衡相(1 h)和消除相(1 d)三个时间点处死大鼠留取组织标本,采用超高效液相色谱-质谱联用仪对血浆及组织中DQ浓度进行测定.采用DAS 3.2.8软件对数据进行分析,绘制毒物浓度-时间曲线,计算其毒代动力学参数,并观察DQ在大鼠体内组织分布特点.结果 毒代动力学研究发现,DQ达到血浆峰浓度的时间(time to maximum plasma concentration,Tmax)为(0.9±0.3)h,血浆峰浓度(maximum plasma concentration,Cmax)为(5 287.5±2 189.5) ng/mL.DQ在大鼠血液中的消除半衰期(half-life, t1/2)为(19.3±4.3)h,平均滞留时间(mean residence time,MRT)为(4.9±0.7)h,表观分布容积(apparent volume of distribution,Vz/F)为(242.0±15.7) L/kg,曲线下面积(area under the curve,AUC0-∞)为(13 024.5±3 305.7) mg/(h·L).组织分布研究发现,DQ在大鼠体内分布广,几乎分布到各个器官,其中主要分布于小肠、胃和肾脏,而骨骼肌、脾脏和脑组织次之,心脏、肺脏、肝脏中仅有少量分布,且DQ在肺组织中无蓄积现象.结论 DQ在体内吸收较快,给药后约1h血浆浓度达峰值;DQ在体内分布广,几乎分布到各个器官,其中主要分布于小肠、胃和肾脏,而骨骼肌、脾脏和脑组织次之,心脏、肺脏、肝脏中仅有少量分布,且DQ在肺组织中无蓄积现象.

摘要： 目的:评价通关散对大鼠的长期毒性反应及毒代动力学,为临床安全用药提供参考.方法:连续28 d给大鼠灌胃和鼻腔给予不同剂量的通关散,观察其给药期和恢复期大鼠一般状况、体重、摄食量变化,检测血常规、血生化指标,观察主要脏器并进行病理学检查,称取心、肝、脾、肾等脏器,计算脏脑系数.首次和末次给药后的不同时间点对各组大鼠静脉取血,用LC-MS/MS法测定血浆内苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱和苯甲酰新乌头原碱的含量,DAS软件拟合毒代动力学参数.结果:大鼠连续28 d给予0.125～1.25 g·kg-1通关散(相当于临床日用量的1.8～18倍),进行毒性的比较研究,发现鼻腔和灌胃给药大鼠状态正常,体重、摄食量正常,尿液学、血液学指标在正常范围内,各脏器外观正常,主要脏器的脏脑系数在正常范围内,眼科检查及组织病理检查未发现与药物相关的毒性反应.鼻腔给药1 h后血药浓度均低于定量下限0.5 ng·mL-1,灌胃给药时的药物体内暴露量与剂量呈正相关,但不同给药方式下,大鼠血浆内均未显示有药物蓄积现象.结论:通关散鼻腔给药和灌胃给药28 d,均未产生明显的毒性反应和药物蓄积,可为临床安全剂量的确定提供参考.

摘要： 毒代动力学(Toxicokinetics,TK),是药代动力学和毒理学相结合的新兴交叉学科,运用药代动力学的原理和方法,结合毒理研究,定量地研究毒性剂量下受试物在动物体内的吸收、分布、代谢和排泄过程,是药代动力学在全身暴露评价中的延伸.其研究目的是获知受试物在毒性试验中不同剂量水平下的全身暴露程度和持续时间,进而预测受试物在人体暴露时的潜在风险.所以,TK是药物非临床试验和临床试验间的桥梁,对减少临床人体用药风险和保证人体用药安全是必不可少的实验资料.毒代动力学是常规毒性试验的重要组成部分，其研究结果可用于阐明毒性发现及其与临床安全性的关系，毒性试验中结合毒代动力学研究可为非临床研究提供更充分信息支持，并降低临床试验安全性风险。

摘要： 目的：伴随毒代动力学研究是生殖毒性研究的重点内容之一,然而在实际工作中生殖毒性伴随毒代动力学开展相对较少,积累的经验较少,具体研究内容及实验关注点还需进一步研究.为探讨生殖毒性伴随毒代动力学研究的方法及内容,本研究以中药一类创新药KD-1大鼠胚胎-胎仔发育毒性伴随毒代动力学为案例进行探讨. 方法：试验共设5组，分别为阴性对照组、敌枯双组、KD-1低、中、高剂量组，每组24-25只大鼠，雌性，其中K1低、中、高剂量组除上述动物外，另设6只未孕的雌性/组和6只受孕的雌性/组用于毒代动力学研究。敌枯双剂量设定为13.8mg/kg，KD-1低、中、高剂量组剂量分别设定为270, 810, 3240mg/kg，按体表面积折算相当于成人日用量(150m留人/天)的20, 60, 240倍。各试验组分组后按设定要求进行给药、观察等内容;毒代研究用动物分别于GD6和GD 15眼眶静脉丛采血约O.SmI/只/次采样，时间点为给药前(Oh)、给药15min, 30min, 1h, 2h, 4h, 8h, 12h, 24h，GD16再对动物给药一次，采集给药后1h血样，受孕动物摘取胎盘组织、羊水、胎仔、子宫、卵巢，未孕动物摘取子宫、卵巢用于受试物和主要代谢产物测定。 结果：胚胎、胎仔发育毒性研究结果表明，与阴性对照组相比，KD-1低、中、高剂量组对母本大鼠增重、摄食量、性激素水平(CmRH, LH, FSH, E2,P)均未见有毒理学意义的影响;KD-1各剂量组对大鼠活胎数/率、死胎数/率、吸收胎数/率、着床前丢失率、着床后死亡率、着床率、胎仔重量、身长、尾长、性别比、胎仔外观畸形、内脏畸形、骨骼畸形等指标均未见有毒理学意义的影响。阳性对照组在该剂量下可引起大鼠活胎数/率明显减少，吸收胎数/率、死胎数/率明显升高，胎仔重、身长、尾长明显降低，外观、骨骼、内脏畸形率明显升高。毒代研究结果表明，KD-1连续灌胃给药10天后，原形药物KD-1、主要代谢产物KD2-Glu和KD2-S03H在大鼠体内暴露量蓄积不明显。KD-1, KD2-Glu和KD2-S03H在怀孕和未孕大鼠体内暴露量差异不明显。KD-1在怀孕动物的卵巢和子宫内的浓度高于未孕动物，KD2-Glu和KD2-S03H在怀孕动物和未孕动物体内的代谢无差异。 结论：1.在本研究条件下，KD-1在剂量为270, 810, 3240mg/kg时，GD6-GD15连续灌胃给药，KD-1及其主要代谢产物(KD2-Glu, KD2-S03H)在妊娠和非妊娠动物中暴露量未见明显差异，也未见明显蓄积;KD-1及其主要代谢产物可在子宫、卵巢、胎盘组织、胎仔、羊水中分布，且KD-1及其主要代谢物在妊娠子宫和卵巢中的分布高于非妊娠子宫和卵巢;但KD-1在本研究条件下未见明显的胚胎、胎仔发育毒性。2.受试物及主要代谢产物的蓄积、生殖器官分布、受孕与非受孕动物代谢的差异、能否通过血-辜、血一胎盘、血一乳屏障是生殖毒性伴随毒代动力学研究的重点问题，可为受试物生殖毒性的判断提供有力的证据。

摘要： 目的：观察注射用右旋雷贝拉唑钠Beagle犬重复给药4周可能引起的临床不良反应,同时伴随毒代动力学实验. 方法：Beagle犬,雌雄各半,分别为溶媒对照组、供试品低2mg/kg、中6mg/kg和高20mg/kg,5只/性别/组,每天注射给药1次,连续给药4周,恢复4周.每天进行一般体征观察;每周1次体重测定;给药前(2次)、给药期末及恢复期末,分别进行体温、尿常规、心电图、血液学、血清生化学检检测;给药前(1次)、给药期末及恢复期末,分别进行T3、T4、胃泌素检测;给药期末及恢复期末,进行大便常规检测;于给药期末(3只/性别/组)和恢复期末(2只/性别/组)剖检,进行骨髓检测,对主要脏器进行称重、计算脏器系数,进行组织病理学检查.同时首次给药和末次给药后采血进行毒代分析. 结果：①一般体征:高剂量组动物给药后部分出现流涎、嗜睡、自主活动减少、呕吐、腹泻，其他剂量组和恢复期间未见明显异常。②其余各项指标如体重、摄食量、体温、血清生化、血常规、粪便、心电图、眼科、骨髓、T3, T4. GAS、尿液、主要脏器等，个别指标有变化，但均未见明显的剂量反应关系。③首次给药和末次给药，AUC(0-t)和Cmax与给药剂量均成正相关，供试品未见蓄积作用，成线性动力学过程。 结论：供试品在20mg/kg动物出现动物出现呕吐、腹泻、自主活动减少、流涎、嗜睡等不良反应，且毒性可逆。毒代且成性动力学过程，未见蓄积作用。

摘要： 目的：观察注射用右旋雷贝拉唑钠大鼠重复给药4周可能引起的临床不良反应,同时伴随毒代动力学实验. 方法：SD大鼠,雌雄各半,分别为溶媒对照组、供试品低4mg/kg、中12mg/kg和高40mg/kg,25只/性别/组,其中10只/性别/组用于毒代研究,每天尾静脉注射给药1次,连续给药4周,恢复4周.每天进行一般体征观察,每周1次体重和摄食量测定,于给药期末(10只/性别/组)和恢复期末(5只/性别/组)分别进行剖检,进行血液学、血生化学、尿常规、T3、T4、GAS及骨髓涂片检查,对主要脏器进行称重、计算脏器系数,常规组织病理学检查.首次给药和末次给药后,分别采血进行毒代动力学研究. 结果：①一般体征:供试品中、高剂量组出现流涎、自主活动减少、呼吸加深、步态缓慢、俯卧、呼吸急促，停药后未见上述毒性反应。②给药期末，胸腺重量及系数供试品中、高组与溶媒对照组比较明显降低，病理学显示部分动物胸腺可见皮质萎缩，皮髓质分界不清，胸腺细胞减少。③其余各项指标如体重、摄食量、血清生化、血常规、T3, T4, GAS、尿液、主要脏器等，个别指标有变化，但均未见明显的剂量反应关系。④首次给药和末次给药，AUC(0-t)和Cmax与给药剂量均成正相关，供试品未见蓄积作用，成线性动力学过程。 结论：供试品在12-40mg/kg出现流涎、自主活动减少、呼吸加深、步态缓慢、俯卧、呼吸急促，胸腺重量及系数降低，且毒性可逆。大鼠的NOAEL为≤4 mg/kg。毒代未见蓄积作用，且成性动力学过程。

摘要： 目的：为加强中国对有毒中药的毒代动力学研究及合理应用提供依据.方法：通过对近年来有关有毒中药研究的文献进行归纳总结对有毒中药毒代动力学的研究目的及意义、研究方法、困难与挑战和展望与前景等方面进行综述.结果：目前对有毒中药的毒代动力学研究取得了阶段性的成果,对有毒中药的合理应用有一定的指导意义.结论：有毒中药的毒代动力学研究刚进入起步阶段,虽取得了一定的成果但在研究的广度和深度上需进一步加强.

摘要： 莠去津(atrazine)是一种世界范围内广泛使用的除草剂,大量用于玉米、高粱、咖啡、小麦、甘蔗等田地及针叶林地和草坪,而且每年的使用量不断递增.本文以现有的毒理学资料为依据,对莠去津的急性和慢性毒性、生殖发育毒性、遗传毒性、毒代动力学、神经毒性、免疫毒性和人群研究等作简要综述,拟为制订中国的莠去津职业卫生标准和保护接触者健康提供参考.

摘要： 安全性是药物的三大重要属性之一.在很多人的传统认识里,与西药相比,中药药性温和,毒副作用小,安全性高.但是随着中药的不断壮大发展,在为医疗事业做贡献的同时,其毒性事件也频频发生,如马兜铃酸的肾毒性事件,中药的安全性开始遭到质疑,有毒中药的安全性研究与评价引起人们的重视. 对有毒中药的毒性研究不能仅限于表面，要进行进一步的探索与研究，如结合细胞生物学技术，从更加微观的视角去研究。建立毒代动力学研究体系，应用毒代动力学方法对有毒中药的毒性进行研究，建立剂量与血药浓度的关系，弥补传统方法的不足。其三，针对中药学的自身的特点，结合中医药理论和现代科学技术建立和完善具有中药特色的安全性研究和评价系统。

摘要： 对于从事药物代谢动力学、药物效应动力学、临床研究的工作者来说,Phoenix WinNonlin软件并不陌生.国内很多高校、研究所都购买了此软件,相信很多工作者从学生时代就已经接触此软件.对于医药研发公司来说,Phoenix WinNonlin是PK/PD数据处理的重要工具,为药物安全性评价、IND申请提供支持.Pharsight为Certara旗下公司,提供从药物研发到临床实验的软件产品和技术支持的供应商.Phoenix WinNonlin是Pharsight公司旗下的一款重要产品.WinNonlin是PK/PD数据建模及非房室模型分析的工业标准,是国外应用最广的药动学/药效学(PK/PD)/毒代动力学(TK)分析软件,可用于几乎所有的药动、药效毒代及非房室模型的数据分析.美国FDA于1998年开始使用,用于药动学数据处理、药物安全性及生物等效性评价.

摘要： 近年来随着药品监管政策的变化和政府对药品行业发展的政策引导,创新药的申报如火如荼.而作为创新药临床前研究必须进行的毒代动力学研究也逐渐常态化.毒代动力学研究目的是获知受试物在毒性试验中不同剂量水平下的全身暴露程度和持续时间,预测受试物在人体暴露时的潜在风险.毒代动力学是非临床毒性试验的重要研究内容之一.

摘要： 目的：他克莫司作为一种大环内酯类新型免疫抑制剂,药效强度为环孢菌素A的100倍,其滴眼液主要用于预防和治疗角膜移植术后的免疫排斥反应,但其治疗窗窄,治疗浓度范围内常出现毒性反应,因此一致推荐他克莫司在临床应用中进行治疗药物检测.目前适合临床药代动力学研究的方法有微粒酶免疫分析法(MEIA法)、酶联免疫分析法(ELISA法)和液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS法)等.ELISA法和MEIA法对他克莫司的体内代谢产物产生交叉免疫反应,实际测得结果偏高,而LC-MS/MS法测定结果为他克莫司原型药物浓度,相对更为准确可信.为了考察他克莫司在新西兰白兔全血、眼部组织中的分布及毒代动力学规律,本文通过简单快速、高效的样品预处理方法,以环孢菌素A为内标,建立了检测新西兰白兔全血及眼部组织样本中他克莫司浓度的LC-MS/MS分析方法. 方法：运用LC-MS/MS方法，通过ZnS04破碎细胞后蛋白沉淀的方法对新西兰白兔全血样品进行前处理，一步沉淀法对角膜、结膜、虹膜匀浆液及房水样品进行前处理，采用Shim-pack GIST C8 (3μm,2.1×50 mm)色谱柱，以含2mM乙酸按的0.1甲酸水溶液:甲醇作为流动相梯度洗脱，流速0.4 mL/min，采用电喷雾离子化源，正离子模式，多反应监测(MRM)扫描模式进行监测，用于定量分析的离子反应为m/z821.40→m/z 768.40(他克莫司)、m/z 1202.65→m/z 156.20(环抱菌素A);本文对方法的线性、准确度精密度、提取回收率、稀释可靠性等进行了验证。 结果：成功建立LC-MS/MS检测新西兰白兔全血及眼部组织中他克莫司浓度的生物分析方法，线性范围为0.200-200ng/mL，最低检测浓度为0.200ng/mL;低、中、高三个浓度的批内和批间相对标准差(RSD)均<15%;全血及眼部组织样品中平均提取回收率均大于90%。该方法能够有效的测定新西兰白兔全血及眼部组织中他克莫司的含量。 结论：本文采用蛋白沉淀方法对新西兰白兔全血及眼部组织样品进行前处理，并用建立的LC-MS/MS方法检测新西兰白兔全血及眼部组织样品中他克莫司的含量，该方法用内标定量，准确、灵敏、专属性强，操作简单、快速，大大节省分析时间和样品消耗，降低成本，适用于他克莫司血药浓度监测及其在新西兰白兔体内毒代动力学研究。

摘要： 本发明的目的在于简便地判定阿西替尼的药代动力学，来预测阿西替尼的治疗效果。一种阿西替尼的药代动力学判定方法，包括以下步骤：使用与受试者相关的特定的基因多态性和背景因素来计算阿西替尼的预测的药代动力学参数。

摘要： 本发明涉及一种基于代谢组学的芪参颗粒治疗慢性心力衰竭的药代动力学‑药效动力学分析方法，本发明是以芪参颗粒中14种主要药效成分为PK指标，20种特征代谢标记物以及临床常用心衰检查B型利钠肽为PD指标，基于代谢组学的芪参颗粒治疗慢性心衰的PK/PD研究方法。该方法可以帮助理解治疗慢性心衰的药效物质基础及作用机制，有助于指导药物的二次开发以及芪参颗粒的临床合理用药。

摘要： 提供了与干扰素-α的递送有关的方法和系统。临床试验数据的分析表明，在它通过连续输注装置递送以后，干扰素-α药代动力学分布的观察结果可以与对该治疗剂的病毒应答相关联。这样的信息可以用于，例如，优化被乙型和丙型肝炎病毒感染的个体的治疗。

摘要： 一种用于改善具有焊缝的海洋船舶的流体动力学轮廓和污染特性的方法，该焊缝形成在船舶水线以下的表面上突起的焊帽。该方法包括通过将整流件应用到水下表面来修正焊缝，例如通过使用填充物。一种具有整流件的船舶以及一种用于船舶并且包括整流件的覆层系统。

摘要： 按本发明的行驶动力学调节系统具有电子的行驶动力学控制单元，该行驶动力学控制单元与至少一个驱动控制单元连接并且构成为，使得该行驶动力学控制单元首先确定额定打滑值或者额定打滑范围和作为参考速度的实际车速。在此，在相应的实际行驶情况中，优选通过用于惯性滑行的最小允许的额定打滑值和用于牵引运行的最大允许的额定打滑值来设定额定打滑范围。按第一替选方案，根据额定打滑值或额定打滑范围将额定转速或额定转速范围输出给所述至少一个驱动控制单元。按第一替选方案的转速范围由在这种行驶情况中的最大允许的驱动打滑值和减速打滑值来计算。按第二替选方案，额定打滑值与参考车速一起直接输送给所述至少一个驱动控制单元，该驱动控制单元由此本身确定在马达层面上的额定转速。在第二替选方案中，类似于第一替选方案，取代额定打滑值，也可输出额定打滑范围，该额定打滑范围由驱动控制单元又换算成额定转速范围。

摘要： 本发明提供了一种大鼠壬基酚的生理毒代动力学模型构建方法，主要包括以下步骤：(1)确立模型的结构；(2)确立模型微分方程；(3)确立和收集模型参数；(4)模型优化；(5)模型验证；(6)模型效果评价。本发明所建立的壬基酚的生理毒代动力学模型由于具有种属外推的特点，使其在毒物毒性与危险度评估中有特殊的价值。与经典的房室模型不同，本发明的模型房室和绝大部分参数具有生理学意义，可以预测毒物在血液和其他组织器官中的暴露水平及其代谢变化情况，可协助物质毒理机制研究并改进危险度评价的过程。

摘要： 本发明公开了一种大鼠丙烯酰胺的生理毒代动力学模型构建方法，包括以下步骤：1)、确定丙烯酰胺在大鼠内吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程；2)、确定丙烯酰胺在大鼠体内、体外生理毒代动力学模型，确立模型的房室组成结构；3)、建立大鼠体内、体外丙烯酰胺含量微分方程；4)、收集模型参数：大鼠生理学参数、丙烯酰胺生化参数以及血液‑腔室器官含量参数；5)、大鼠丙烯酰胺生理毒代动力学模型模拟及参数优化；6)、建立了丙烯酰胺日暴露量响应关系模型。该模型在食品安全领域的发展前景广阔，甚至有可能逐步代替动物实验成为污染物生态毒理研究的重要手段。

摘要： 本发明涉及一种大鼠高氯酸盐的生理毒代动力学模型构建方法，属于食品安全和环境科学领域，具体涉及动物或人群暴露于高氯酸盐的健康风险评估。本发明公开了一种大鼠高氯酸盐的生理毒代动力学模型构建方法，包括以下步骤：确定高氯酸盐在大鼠内吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程；确立高氯酸盐在大鼠体内生理毒代动力学模型以及房室组成结构；建立大鼠体内高氯酸盐含量微分方程；收集模型参数：大鼠生理学参数、高氯酸盐生化参数以及高氯酸盐毒代动力学参数；大鼠高氯酸盐生理毒代动力学模型模拟及参数优化；建立高氯酸盐日暴露量响应关系模型。

摘要： 本发明提供了一种大鼠壬基酚的生理毒代动力学模型构建方法，主要包括以下步骤：(1)确立模型的结构；(2)确立模型微分方程；(3)确立和收集模型参数；(4)模型优化；(5)模型验证；(6)模型效果评价。本发明所建立的壬基酚的生理毒代动力学模型由于具有种属外推的特点，使其在毒物毒性与危险度评估中有特殊的价值。与经典的房室模型不同，本发明的模型房室和绝大部分参数具有生理学意义，可以预测毒物在血液和其他组织器官中的暴露水平及其代谢变化情况，可协助物质毒理机制研究并改进危险度评价的过程。

摘要： 本发明公开一种钩吻素子的肝微粒体代谢分析及相关动物的毒代动力学。本发明方法主要包括以下步骤：1.KM肝微粒体代谢分析，包括以下步骤：（1）肝微粒体孵育体系建立；（2）样本处理；（3）样本分析，通过比较KM在各种实验动物肝微粒体的代谢产物分布特点及各种属肝微粒体对KM代谢的动力学特征，进行KM人类相关动物的选择。2. KM恒河猴急性毒性伴随毒代动力学，包括以下步骤：（1）染毒实验动物的血液样本采集及血浆样本处理；（2）定量检测；（3）血药浓度数据分析。本发明优点在于通过KM在各种实验动物体外肝微粒体代谢分析，选择人类相关动物进行相伴毒代动力学研究，以提高实验动物毒性评价对临床的可预测性。