沙立度胺

摘要： 目的 旨在探讨沙立度胺用于治疗类风湿性关节炎的疗效及对趋化因子配体(CCL19)的影响.方法 抽取2016年4月至2017年6月在广州医科大学附属第一医院门诊确诊并接受治疗的120例类风湿性关节炎患者作为观察对象展开研究,纳入标准:均为类风湿性关节炎活动期,且未接受环磷酰胺、甲氨蝶呤等药物治疗,短期内无怀孕意向且未怀孕者;排除标准:合并患心脑血管疾病、服用抗风湿药治疗者以及对实验用药物过敏者.依随机数字表法分为2组,并接受不同方案进行治疗,采集血清样本利用酶联免疫吸附法(ELISA法)检测趋化因子配体(CCL19)的表达,并观察统计治疗前后2组患者临床体征及实验室相关指标表达,包括关节痛指数、关节肿胀指数、晨僵时间、红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)情况.并利用独立样本t检验两组患者临床体征、实验相关指标进行统计分析,利用两因素两水平方差分析方法对两组患者血CCL19治疗前后间的差异进行分析,利用χ2检验对类风湿因子、疗效、并发症发生率进行比较分析.结果 与治疗前比,治疗后2组患者临床体征及实验室相关指标均得到显著降低,且观察组患者经沙立度胺治疗其临床各体征与相关指标以及血清CCL19表达(417.55±198.64)均比对照组(574.53±226.53)更低,改善效果比对照组更明显,差异有统计学意义(关节痛指数:t=12.3415,P<0.01;关节肿胀指数:t=13.9137,P<0.01;晨僵时间:t=18.9826,P<0.01;ESR:t=20.8624,P<0.01,CRP:t=21.4424,P<0.01,RF阳性:χ2=9.2593,P<0.01;血清CCL19:F=9.386,P<0.01);观察组治疗总有效率为91.67％显著比对照组(76.67％)更佳,差异有统计学意义(χ2=5.0652,P<0.05).结论 与传统抗风湿药物相比,应用沙立度胺对类风湿性关节炎患者进行治疗,在缓解关节肿胀、疼痛等症状、控制病情发展等方面有显著疗效,且安全性较好,为临床治疗类风湿性关节炎提供新思路.%Objective To investigate the effect of thalidomide on the treatment of rheumatoid arthritis and the effect on chemokine ligand (CCL19).Methods From April 2016 to June 2017,120 patients with rheumatoid arthritis who were diagnosed and treated in the First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University were selected as the observation subjects . Inclusion criteria: active rheumatoid arthritis ,and without drugs such as cyclophosphamide ,methotrexate ,no intention of pregnancy and not pregnant .Exclusion criteria: cardiovascular and cerebrovascular diseases ,taking anti-rheumatic and those who are allergic to experimental drugs .The patients were divided into two groups according to random number table and received different treatment plans .Serum samples were collected for the detection of chemokine ligand ( CCL19 ) by enzyme-linked immunosorbent assay ( ELISA );the clinical signs and laboratory related indicators ,such as joint pain index ,joint swelling index ,morning stiffness time ,erythrocyte sedimentation rate (ESR),C-reaction protein (CRP) were also tested and recorded.The differences of blood CCL 19 between the two groups before and after treatment were analyzed by two-factor two-level analysis of variance .The rheumatoid factor ( RF ) ,therapeutic effect ,complication rate were compared by chi-square analysis.Results Compared with the data before treatment ,the clinical signs and laboratory related indicators of the two groups after the treatment were significantly reduced . The observation group of thalidomide treatment showed less clinical signs and related indicators ,and lower serum CCL19 expression (418 ±199) than the control group (5749 ±226);the improvement effect was more obvious than the control group ,the differences were statistically significant ( joint pain index: t =12.3415,P<0.01;joint swelling index: t=13.9137,P<0.01;morning stiffness time: t =18.9826,P<0.01;ESR:t=20.8624,P<0.01;=21.4424,P<0.01,RF positive:χ2 =9.2593,P<0.01;serum CCL19:F=9.386,P<0.01).The total effective rate of observation group was 91.67％,which was higher than that of control group (76.67％);the difference was statistically significant (χ2 =5.0652,P<0.05 ) .Conclusion Compared with the traditional anti-rheumatic drugs ,thalidomide treatment for with rheumatoid arthritis has significant effect on the symptoms such as joint swelling and pain ,and controlling the disease progression ,which is safe and may provide new ideas for clinical treatment of rheumatoid arthritis .

摘要： 目的 研究分析复方玄驹胶囊联合沙立度胺治疗强直性脊柱炎的临床效果.方法 选取我院2014年2月—2016年4月收治的强直性脊柱炎患者130例作为研究对象,根据用药方法 进行分组,将其分为单药组与联合用药组.单药组采用复方玄驹胶囊治疗;联合用药组采用复方玄驹胶囊联合沙立度胺治疗.比较两组患者强直性脊柱炎治疗效果,治疗前后疼痛情况、红细胞沉降率、晨僵时间.结果 联合用药组患者强直性脊柱炎治疗效果优于单药组,差异具有统计学意义(P0.05);治疗后,联合用药组疼痛情况、红细胞沉降率、晨僵时间均优于单药组(P<0.05).结论 复方玄驹胶囊联合沙立度胺治疗强直性脊柱炎的临床效果确切,可有效改善红细胞沉降率,缩短晨僵时间,减轻患者疼痛.

摘要： Objective To evaluate effects of thalidomide on proliferative activity of as well as expressions of collagenⅠα1 andⅢα1 mRNAs and collagenⅠα1 protien in human dermal fibroblasts(HDFs), and to preliminarily explore the potential role of thalidomide in the fight against dermal fibrosis. Methods HDFs were isolated from the foreskin of a healthy young man, and subjected to primary culture. The fourth⁃passage HDFs were used in the following experiment. Some HDFs were divided into 3 groups to be treated with 10⁃3, 10⁃4 and 10⁃5 mol/L thalidomide respectively, and other HDFs treated with DMEM alone served as the blank control group. After 24⁃hour culture, cell counting kit⁃8 (CCK⁃8)assay was performed to evaluate the proliferative activity of HDFs, fluorescence⁃based quantitative PCR to measure the mRNA expressions of collagen Ⅰα1 and Ⅲα1, and Western⁃blot analysis to determine the protein expression of collagenⅠα1. Results Compared with the blank control group, the 10⁃3⁃and 10⁃4⁃mol/L thalidomide groups both showed significantly decreased cell survival rates(77.40%± 4.25%and 88.56%± 6.43%vs. 100.00%± 6.74%, both P0.05). Compared with the blank control group, the 10⁃3⁃, 10⁃4⁃and 10⁃5⁃mol/L thalidomide groups all showed significantly lower mRNA and protein expressions of collagen Ⅰα1(mRNA:0.279 ± 0.025, 0.427 ± 0.040 and 0.658 ± 0.032 vs. 1.016 ± 0.003;protein:0.279 ± 0.020, 0.926 ± 0.048 and 1.523 ± 0.027 vs. 1.773 ± 0.059;all P0.05）。10⁃3、10⁃4、10⁃5 mol/L沙利度胺组Ⅰ型胶原蛋白α1 mRNA相对表达水平分别为0.279±0.025、0.427±0.040、0.658±0.032，均显著低于空白对照组（1.016±0.003，均P<0.05），Ⅰ型胶原蛋白α1表达水平亦显著低于空白对照组（均P<0.05）。Ⅲ型胶原蛋白α1 mRNA表达水平在10⁃3、10⁃4、10⁃5 mol/L沙利度胺组分别为0.551±0.039、0.756±0.025、0.826±0.018，与空白对照组（0.988±0.012）比较显著降低（均P<0.05）。结论沙利度胺在一定浓度范围内可抑制健康人真皮成纤维细胞增殖，并抑制Ⅰ型胶原蛋白α1 mRNA和蛋白表达及Ⅲ型胶原蛋白α1 mRNA表达。

摘要： A 48-year-old female patient was hospitalized 2 times for pseudotrichinosis.She received an Ⅳ infusion of methylprednisolone 60 mg once daily (changed to oral prednisone acetate 20 mg once daily after discharging) and oral methotrexate 10 mg once a week.After 107 days of treatments with the abovementioned drugs,thalidomide 50 mg once daily by mouth was added because of recurrent erythra in her face and trunk.One hundred and thirty-six days later,methotrexate was withdrawn for the liver injury.Forty-eight days after receiving thalidomide,her skin rash was aggravated and accompanied by desquamation and erosion.Thalidomide was stopped.Anti-infective and anti-allergic treatments,skin protective treatments were given.Fourteen days later,her skin rash was ameliorated.%1例48岁女性患者因皮肌炎2次住院治疗,使用甲泼尼龙琥珀酸钠60 mg静脉滴注、1次/d(出院后改口服醋酸泼尼松20 mg、1次/d),甲氨蝶呤10 mg口服、1次/周等治疗,因面部及躯干部反复出现皮疹,在上述治疗107 d后加用沙利度胺50 mg口服、1次/d.136 d后因肝酶升高停止使用甲氨蝶呤.应用沙利度胺48 d后患者皮疹加重,伴脱屑、破溃.停用沙利度胺并给予抗感染、抗过敏及皮肤换药等对症治疗14 d,患者皮疹好转.

摘要： 目的：探讨沙立度胺、三氧化二砷联合骨化三醇治疗骨髓增生异常综合征的临床疗效及安全性。方法：收集2007年4月～2014年12月在我院血液科就诊的MDS患者60例，采用抽签法将患者分为观察组和对照组，各组30例。对照组采用传统的治疗方法。观察组采用TD、三氧化二砷联合骨化三醇治疗，比较2组的临床疗效及不良反应发生情况。结果：观察组的CR率、PR率及有效率均明显高于对照组，差异有统计学意义（ P＜0．05）。所有患者采用个体化治疗原则，大多数患者对TD、三氧化二砷联合骨化三醇治疗有良好的耐受性，未出现因严重不良反应而退出治疗者，未有因治疗导致病情加重甚至死亡者。结论：TD、三氧化二砷及骨化三醇胶囊联合治疗可提高 MDS的整体疗效，且安全性较高，值得临床借鉴。

摘要： 目的：探讨沙立度胺和环孢素A联合亚砷酸治疗骨髓增生异常综合征（MDS）的有效性和安全性。方法将在该院治疗的76例MDS的患者，随机分为观察组和对照组，各38例，观察组给予沙立度胺和环孢素A联合亚砷酸进行治疗，对照组给予环孢素A联合亚砷酸进行治疗，对两组患者的治疗有效性及安全性进行统计分析。结果观察组总有效率为76．32％，明显高于对照组的39．47％，差异有统计学意义（ P＜0．05）；两组不良反应均较轻，患者可以耐受，差异无统计学意义（ P＞0．05）。结论在临床中，应用沙立度胺和环抱素A联合亚砷酸治疗MDS ，能够获得较为满意的临床疗效，且不良反应较轻微，大部分患者可以耐受，因此，值得临床推广使用。

摘要： Objective To investigate the effect of thalidomide on the proliferation of as well as the expression and secretion of vascular endothelial growth factor (VEGF) and tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) by the human keratinocyte cell line HaCaT.Methods Cultured HaCaT cells were divided into several groups to be treated with dimethyl sulfoxide (negative control group) and various concentrations (0.01nmol/L-100 μmol/L) of thalidomide (experimental groups) respectively for 20 to 24 hours.Subsequently,water soluble tetrazolium-1(WST-1) assay was performed to estimate cellular proliferation,real time quantitative PCR to detect the mRNA expression of VEGF and TNF-α in HaCaT cells,and enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) to quantify the protein expressions of VEGF and TNF-α in the culture supernatants of HaCaT cells.Statistical analysis was done by one-way analysis of variance with least significant difference post hoc test.Results The survival rate of HaCaT cells was 74.3％,82.9％ and 90.8％ after 24-hour treatment with thalidomide of 100,10 and 1 μmol/L respectively,significantly lower than that in the negative control group (100％,all P ＜0.01).A significant decrease was induced in the mRNA expression (0.439-to 0.634-fold change,all P ＜0.01) and supematant level ((0.587-to 0.923-fold change,P ＜0.05) of VEGF in HaCaT cells by thalidomide of 0.01-100 nmol/L,as well as in the mRNA expression (0.493-to 0.587-fold change,P ＜0.05) and supernatant level (0.408-to 0.617-fold change,P ＜0.01) of TNF-α by thalidomide of 0.1-100 nmol/L.Conclusion Within a certain range of concentration,thalidomide could suppress the proliferation of,as well as the expression and secretion of VEGF and TNF-α by,HaCaT cells.%目的 探讨沙利度胺对HaCaT细胞增殖及血管内皮细胞生长因子(VECF)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)表达的影响.方法 体外培养的HaCaT细胞分为阴性对照组及不同浓度沙利度胺实验组；采用水溶性四氮唑法(WST-1)检测沙利度胺对HaCaT细胞增殖的影响,实时定量PCR法检测HaCaT细胞VEGF及TNF-α mRNA的表达水平,ELISA法检测HaCaT细胞VEGF及TNF-α蛋白的表达水平.采用单因素方差分析进行统计分析.结果 沙利度胺浓度在0.01 ～ 100 nmol/L之间时,可抑制VEGF mRNA (0.439 ～0.634,P＜0.01)与蛋白(0.587～0.923,P＜0.05)的表达；浓度在0.1～100 nmol/L之间时,可抑制TNF-αmRNA(0.493 ～ 0.587,P＜0.05)与蛋白(0.408 ～ 0.617,P＜0.01)的表达.结论 沙利度胺在一定浓度范围可抑制角质形成细胞增殖及减少VEGF及TNF-α表达.

摘要： 目的：探讨不同化疗措施治疗脊柱多发性骨髓瘤的临床效果。方法：选择2009年5月至2012年9月在本科住院确诊的脊柱多发性骨髓瘤60例，根据治疗方法的不同分为治疗组与对照组各30例，两组的常规化疗措施为VAD方案，在此基础上对照组口服沙立度胺治疗，治疗组口服硼替佐米治疗。结果：治疗组总有效率为66.7%，而对照组的总有效率40.0%，治疗组的临床总有效率明显高于对照组(P0.05)。结论：硼替佐米联合常规化疗方案治疗脊柱多发性骨髓瘤患者能提高患者的治疗效果，不良反应较轻，值得推广应用。

摘要： Peripheral T-cell lymphomas (PTCLs) are insensitive to traditional chemotherapies which lack of effective treatments and have worse prognosis than B-cell lymphomas.Angiogenesis plays an essential role in the malignant tumor growth.Recently,studies have shown that the expression level of VEGF is related to the clinical characteristic and prognosis of PTCL.Novel drugs based on anti-angiogenic theory show curative effect in the preliminary clinical trials for the treatment of PTCL.%外周T细胞淋巴瘤(PTCL)对传统的化疗方案不敏感,与B细胞淋巴瘤相比预后差,目前缺乏有效的治疗方案.血管生成在恶性肿瘤的生长过程中具有重要的作用,研究显示血管内皮生长因子(VEGF)的表达与PTCL的临床特征及预后相关.同时,具有抗血管生成作用的药物在PTCL的初步临床研究中显示出了疗效.

摘要： 抗肿瘤血管生长是现在肿瘤治疗研究的热点之一,作为一种重要的血管生长抑制剂和免疫抑制剂,沙立度胺(Thal)在恶性肿瘤中的治疗作用越来越为人们所重视。本文综述了近年来国外学者关于Thal在恶性实体瘤中应用的报道,包括其治疗的适应症、临床剂量及用法、疗效、副作用及可能的机制。rn 沙立度胺(Thalidomide,Thal)也称反应停于1953年在西德首先研制成功。在本世纪50年代作为非巴比妥类镇静催眠药用于控制妇女的妊娠反应,但由于其有严重的致畸作用而于60年代被禁用。近年来随着基础和临床研究的深入,Thal的免疫调节调节作用、抑制肿瘤坏死因子及非特异性的抗炎作用被逐步认识。1998年美国FDA再次批准其投放市场用于治疗瘤型麻风。在对其致畸作用的研究中人们发现Thal是一种血管抑制剂,动物体内和体外的实验证明其具有抗肿瘤作用目前正在开展的I、Ⅱ期临床试验表明Thal对多种恶性血液病和实体瘤有效。本文就Thal在恶性实体瘤中应用的适应症、用法、疗效、副作用以及可能的机制等作一综述。

摘要： 本发明提供了一种制备唑尼沙胺晶体的方法，该唑尼沙胺晶体包含至多5ppm的残留1，2-二氯乙烷，即通过将含水的C2-4的醇加入包含多于5ppm的残留1，2-二氯乙烷的唑尼沙胺晶体中，通过共沸蒸馏除去所述1，2-二氯乙烷，随后收集从该残余混合物中析出的晶体。本发明还提供了可以用作镇癫痫剂的包含至多5ppm的残留1，2-二氯乙烷的高纯唑尼沙胺晶体。

摘要： 本发明提供了一种安全且简便的更适合于工业化大生产制备N‑[(1R，2S，5S)‑2‑氨基‑5‑[(二甲氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯的方法。以化合物N‑[(1R，2R，5S)‑5‑[(二甲氨基)羰基]‑2‑羟基环己基]氨基甲酸叔丁酯为原料，用甲苯、正庚烷等烃类做为反应溶剂，在DBU存在下，与叠氮磷酸二苯酯反应得到N‑[(1R，2R，5S)‑5‑[(二甲氨基)羰基]‑2‑[(二苯氧磷酰)氧基]环己基]氨基甲酸叔丁酯与DBU叠氮酸盐混合物，再加入合适的碱，用体系中生成的叠氮根取代磷酸酯得到相应的叠氮化物N‑[(1R，2S，5S)‑2‑叠氮‑5‑[(二甲氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯；再经还原叠氮基得到相应的氨基物N‑[(1R，2S，5S)‑2‑氨基‑5‑[(二甲氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯。

摘要： 本发明属于分析方法技术领域，具体公开了一种洛度沙胺氨丁三醇有关物质检测的高效液相色谱分析法，分离并检测洛度沙胺氨丁三醇原料药或制剂中6个杂质。本发明方法首次在流动相中创造性地加入胺类物质，彻底解决了主峰与杂质峰、杂质峰与辅料峰之间的分离难题，操作简单、灵敏度高。大大提高了现有方法的专属性，为含洛度沙胺氨丁三醇制剂的安全性的研究提供了更为有效的依据。

摘要： 本发明属于医药化工技术领域，具体公开了一种洛度沙胺氨丁三醇中间体洛度沙胺的制备方法，（1）将3,5‑二氨基‑4‑氯苯腈溶于有机溶剂中，形成溶液A；（2）将草酰氯溶于有机溶剂中，形成溶液B；（3）缓慢地将A溶液滴入B溶液中，滴加过程控制反应液温度在‑20°C～0°C，反应完毕后，将一定量的冰水缓慢滴加到反应液中，滴加完毕后继续搅拌0.5‑1h后抽滤，将所得滤饼烘干，即可得到洛度沙胺。本发明的反应步骤少，更有利于操作，收率得到了很大提升，收率可达到90%以上，同时产物洛度沙胺的相关杂质少，产品纯度高，HPLC纯度可达到99.5%以上，对洛度沙胺氨丁三醇药物的合成有重大意义。

摘要： 本发明提供了一种制备唑尼沙胺晶体的方法，该唑尼沙胺晶体包含至多5ppm的残留1，2－二氯乙烷，即通过将含水的C2－4的醇加入包含多于5ppm的残留1，2－二氯乙烷的唑尼沙胺晶体中，通过共沸蒸馏除去所述1，2－二氯乙烷，随后收集从该残余混合物中析出的晶体。本发明还提供了可以用作镇癫痫剂的包含至多5ppm的残留1，2－二氯乙烷的高纯唑尼沙胺晶体。

摘要： 本发明提供了一种合成洛度沙胺或其二乙酯的方法。合成中，选用巯基乙酸或巯基乙酸乙酯作为反应物与3,5‑二氨基‑4氯苯腈反应，再向反应体系中加入盐与碱性化合物，在氧气与室温条件下反应，反应完毕后，向反应体系中加入水，除去液体，即得目标化合物。该方法具有操作简单、收率高、环保、以及对操作者友好等优点。

摘要： 本发明涉及医药化合物杂质制备技术领域，具体涉及一种洛度沙胺氨丁三醇杂质的制备方法，该方法以3,5‑二氨基‑4‑氯苯腈为原料，与草酰氯缩合后，在酸催化下裂解得到目标杂质。本发明的方法原料易得，操作简单、稳定，反应条件温和，得到的杂质纯度最好能达到95％以上，能够满足洛度沙胺氨丁三醇原料与制剂质量控制要求。

摘要： 本发明提供了一种安全且简便的更适合于工业化大生产制备N‑[(1R，2S，5S)‑2‑氨基‑5‑[(二甲氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯的方法。以化合物N‑[(1R，2R，5S)‑5‑[(二甲氨基)羰基]‑2‑羟基环己基]氨基甲酸叔丁酯为原料，用甲苯、正庚烷等烃类做为反应溶剂，在DBU存在下，与叠氮磷酸二苯酯反应得到N‑[(1R，2R，5S)‑5‑[(二甲氨基)羰基]‑2‑[(二苯氧磷酰)氧基]环己基]氨基甲酸叔丁酯与DBU叠氮酸盐混合物，再加入合适的碱，用体系中生成的叠氮根取代磷酸酯得到相应的叠氮化物N‑[(1R，2S，5S)‑2‑叠氮‑5‑[(二甲氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯；再经还原叠氮基得到相应的氨基物N‑[(1R，2S，5S)‑2‑氨基‑5‑[(二甲氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯。

摘要： 本发明属于分析方法技术领域，具体公开了一种洛度沙胺氨丁三醇有关物质检测的高效液相色谱分析法，分离并检测洛度沙胺氨丁三醇原料药或制剂中6个杂质。本发明方法首次在流动相中创造性地加入胺类物质，彻底解决了主峰与杂质峰、杂质峰与辅料峰之间的分离难题，操作简单、灵敏度高。大大提高了现有方法的专属性，为含洛度沙胺氨丁三醇制剂的安全性的研究提供了更为有效的依据。

摘要： 本发明属于医药化工技术领域，具体公开了一种洛度沙胺氨丁三醇中间体洛度沙胺的制备方法，（1）将3,5‑二氨基‑4‑氯苯腈溶于有机溶剂中，形成溶液A；（2）将草酰氯溶于有机溶剂中，形成溶液B；（3）缓慢地将A溶液滴入B溶液中，滴加过程控制反应液温度在‑20°C～0°C，反应完毕后，将一定量的冰水缓慢滴加到反应液中，滴加完毕后继续搅拌0.5‑1h后抽滤，将所得滤饼烘干，即可得到洛度沙胺。本发明的反应步骤少，更有利于操作，收率得到了很大提升，收率可达到90%以上，同时产物洛度沙胺的相关杂质少，产品纯度高，HPLC纯度可达到99.5%以上，对洛度沙胺氨丁三醇药物的合成有重大意义。