阿哌沙班

摘要： 目的探讨阿哌沙班对老年股骨粗隆间骨折术后患者全血高切黏度(HBV)、全血低切黏度(LBV)、血浆黏度(PV)、红细胞压积(HCT)水平的影响。方法将盐城大丰友义医院2018年1月至2021年8月期间收治的80例老年股骨粗隆间骨折患者依据随机数字表法分为对照组[40例,防旋型股骨近端髓内钉(PFNA)术后12 h予以那屈肝素钙注射液治疗]和观察组(40例,PFNA术后12 h予以阿哌沙班片治疗),两组患者均于术后给药1周。对比两组患者失血量(实际失血总量、显性失血量、隐性失血量),术前、术后1周血液流变学指标、凝血功能指标,以及术后1周出血事件的发生情况。结果观察组患者实际失血总量、隐性失血量均显著少于对照组(均P0.05);与术前比,术后1周两组患者外周血HBV、LBV、PV、HCT水平均显著降低,且观察组显著低于对照组(均P0.05)。结论阿哌沙班与那屈肝素钙治疗老年股骨粗隆间骨折术后患者的抗凝效果与安全性相当,但阿哌沙班能更好地减少实际失血总量、隐性失血量,同时可有效改善患者血液流变学指标,预防术后血栓的发生且不增加相关出血风险,促进患者病情恢复。

摘要： 目的 对比探讨髋、膝关节置换术后采用低分子肝素与阿哌沙班在预防下肢静脉血栓的效果。方法 方便选择2019年1月—2020年12月于该院接受髋、膝关节置换术治疗的患者88例,根据单双号法将患者分为观察组(单号,44例)与对照组(双号,44例),对照组术后采用低分子肝素,观察组术后采用阿哌沙班,检测对比两组患者治疗前后凝血功能指标[活化部分凝血酶原时间(APTT)、部分凝血酶原时间(PT)、血小板计数(PLT)、纤维蛋白原(FIB)]变化,观察统计两组患者术后发生下肢深静脉血栓及并发症发生的总概率。结果 两组患者治疗前凝血功能指标差异无统计学意义(P>0.05),治疗后观察组患者APTT、PT、PLT均低于对照组,FIB高于对照组,差异有统计学意义(P0.05)。结论 患者接受髋、膝关节置换术治疗后采用阿哌沙班治疗能够有效预防下肢静脉血栓问题,调节患者凝血功能,且安全性理想,提倡运用推广。

摘要： 目的探讨全膝关节置换术(TKA)局部及静脉联合应用氨甲环酸后序贯阿哌沙班与利伐沙班,预防静脉血栓栓塞的有效性及安全性对比。方法收集2019年1月-2021年1月解放军联勤保障部队第九〇四医院骨科行膝关节置换术的100例患者的临床资料。按术中联合应用氨甲环酸后序贯抗凝药物的不同分为A组与B组,各50例。A组使用阿哌沙班,B组使用利伐沙班。比较两组术后引流量、总出血量、输血比例、相关出血事件发生率、VTE发生率和术后1、3和7 d凝血功能指标(PT和APTT)变化。结果两组术后引流量、总失血量、输血比例比较,差异无统计学意义(P>0.05);A组发现肌间静脉血栓3例,B组发现2例,差异无统计学意义(P>0.05);A组发生临床相关非大出血事件2例,B组中发现3例,差异无统计学意义(P>0.05);两组术后1、3和7 d的PT和APTT值均较术前延长,且在正常范围,组间比较,差异无统计学意义(P>0.05);两组住院期间均未发现大出血事件、症状性DVT及PE疑似病例,且术后1及3个月随访也未发现VTE和大出血事件。结论对行初次单侧全膝关节置换的患者,围手术期静脉及局部联合应用氨甲环酸后序贯阿哌沙班和利伐沙班预防静脉血栓栓塞均具有良好效果及较高安全性。

摘要： 目的:设计并合成阿哌沙班原料药中5个关键杂质。方法:以阿哌沙班中间体B为起始原料,经过水解反应得到ZZ1,ZZ1经酯化得到ZZ3,再经过一系列的水解、酰化反应得到相应的ZZ2和ZZ4,ZZ5则是由阿哌沙班中间体D与化合物[(4-氯苯基)肼基]氯乙酸乙酯环合再酰化得到。结果:设计合成了5个阿哌沙班关键杂质,进行了MS、^(1)H NMR的结构确证,且这些杂质经HPLC检测纯度均达到98%以上。结论:本研究探索并得到了一条新的阿哌沙班杂质对照品的合成路线,为合成阿哌沙班杂质对照品提供了技术基础。

摘要： 本文进行了抗凝血药物阿哌沙班的中试合成工艺研究。以关键中间体5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮(A)和2-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯(B)为起始原料,两者经[1+3]偶极环加成反应生成阿哌沙班乙酯(C),C经酰胺化反应即可制得阿哌沙班粗品,粗品经两次重结晶后制得阿哌沙班成品,总收率为35.7%,纯度达99.93%。以上制得的阿哌沙班经XRPD及固体核磁分析确定为N-1晶型,稳定性试验中未见降解杂质产生。本路线具有原料方便易得、反应条件温和、产品收率高、纯度理想的优点,适合工业化生产。

摘要： 目的比较阿哌沙班与低分子肝素钙(LMWH)在膝关节置换术后抗凝治疗中的临床效果。方法选取2020年1月-12月在华北医疗健康集团邢台总医院行膝关节置换患者220例,采用随机数字表法分为A组和B组,各110例。A组于术后12 h口服阿哌沙班抗凝治疗,B组于术后12 h皮下注射低分子肝素钙抗凝治疗。比较两组血红蛋白变化量、膝关节周径、D-二聚体值、下肢静脉血栓发生率。结果A组术后7 d血红蛋白变化量少于B组,膝关节周径小于B组,差异有统计学意义(P0.05);A组术后1 d下肢静脉血栓发生率为4.55%,与B组的3.60%比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论阿哌沙班与低分子肝素钙在预防膝关节置换术后下肢静脉血栓中的效果相当,但阿哌沙班在下肢肿胀、失血量方面优于低分子肝素钙。

摘要： 目的:将阿哌沙班与依诺肝素应用于髋关节置换术后的老年糖尿病患者,探讨两种药物对深静脉血栓形成的预防效果与安全性。方法:选择2018年1月至2020年12月我院行髋关节置换术的老年糖尿病患者40例,予所有患者常规降糖治疗,根据入院顺序编号将其随机分为阿哌沙班组(口服阿哌沙班)、依诺肝素组(皮下注射依诺肝素),每组各20例。比较两组治疗前后血糖、凝血功能指标、患肢周径、静脉血流速度、术后引流量、血常规指标,并统计深静脉血栓发生率。结果:术前、术后1 d、7 d、1个月、2个月各时间段及各组FBG值采用统计学分析,无统计学意义(P>0.05)。阿哌沙班组、依诺肝素组均未发生大出血和死亡事件,阿哌沙班组静脉血栓发生率低于依诺肝素组(P0.05)。结论:在髋关节置换术后的老年糖尿病患者的治疗中,阿哌沙班较依诺肝素具有更明显的预防深静脉血栓形成的作用,其能有效改善患者凝血功能及血液微循环状态,且对血糖、血常规无显著影响,安全性高,确具备临床推广价值。

摘要： 目的探究小切口手术结合阿哌沙班用药对老年脊柱创伤患者疗效及炎症因子、凝血功能指标水平的影响。方法选取2020年9月至2021年9月于该院治疗的106例老年脊柱创伤患者为研究对象,通过抽签法随机分为研究组(53例,给予小切口手术和阿哌沙班治疗)和对照组(53例,给予小切口手术和低分子肝素治疗),分析两组在临床疗效、炎症因子水平和凝血功能指标方面的差异。结果研究组治疗后总有效率为96.23%,明显高于对照组的总有效率(75.47%),差异有统计学意义(χ^(2)=9.40,P=0.0022);治疗后研究组各炎症因子水平均明显低于对照组,差异有统计学意义(t=20.592、8.173、11.866,P0.05)。研究组出血事件发生率明显低于对照组,差异有统计学意义(χ^(2)=4.625,P=0.032)。结论给予老年脊柱创伤患者小切口手术和阿哌沙班联合治疗能够在不明显影响患者凝血功能的基础上有效缓解炎性反应、提高治疗效果,可以作为临床治疗老年脊柱创伤的有效方式推广和应用。

摘要： 目的:建立同时测定阿哌沙班原料中12种残留溶剂的气相色谱法。方法:色谱柱以100%二甲基聚硅氧烷为固定液的HP-1型毛细管柱(30m×0.530mm×2.65μm),载气为氮气,采用程序升温方式,流速为2.8ml/min,进样量为1ml,进样口温度为250°C,检测器为FID检测器,检测器温度为250°C,分流比为5:1。样品瓶平衡温度为100°C,定量环温度为110°C,传输线温度为120°C,样品瓶平衡时间为20min,氢气流量为40ml/min,空气流量为400ml/min,尾吹气25ml/min。结果:在选定的实验方法下,空白溶剂对检测无干扰,且各溶剂峰之间分离度均符合要求。甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、三乙胺、正庚烷、吡啶、DMF、吗啉、DMSO分别在LOQ~150%线性范围内线性关系良好,定量限在0.29~6.9μg/ml之间,检测限在0.087~2.0μg/ml之间,重复性实验的RSD均小于2%,回收率的平均值在98.0%~102.5%之间。结论:该方法检测简便、专属性强、检测灵敏度高、各溶剂之间分离效果好,可同时用于阿哌沙班原料中12种残留溶剂的测定。

摘要： 目的研究阿哌沙班在肾衰大鼠体内的肠吸收特性,并考察P糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)抑制剂对阿哌沙班吸收行为的影响。方法选择肾衰大鼠在体单向灌流法进行肠吸收实验,建立大鼠阿哌沙班肠灌流液HPLC分析方法,以考察大鼠在体肠吸收影响因素。结果阿哌沙班在各肠段的吸收速率常数(Ka)存在显著性差异(P0.05);大鼠回肠段的Ka和Papp值随药物浓度的增加而降低;加入P-gp抑制剂盐酸维拉帕米(0.1 mmol/L)后,阿哌沙班在空肠和回肠段的Ka和Papp值均明显增加。结论阿哌沙班在各肠段均有吸收;P-gp抑制剂对阿哌沙班在空肠和回肠段的吸收均有明显的促进作用,表明阿哌沙班为P-gp底物,推测其吸收机制为主动转运。

摘要： 将达比加群与利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班分别进行了有效性和安全性的间接比较分析。尽管间接比较分析有一定的局限性，但通过比较分析发现不同NOACs预防卒中的有效性和安全性之间存在的差异，能让医生选择更适宜的药物。

摘要： 目的:对阿哌沙班原料药中的甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇、吡啶、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)这9种有机溶剂的残留量进行研究。方法:建立顶空气相色谱法，采用DB-624毛细管柱(30.0m×0.53mm× 3.00mm)(6％-氰丙基苯-94％-二甲基硅氧烷共聚物),氢火焰离子化检测器(FID),程序升温,进样口温度220°C,检测器温度250°C,分流进样模式,测定有机溶剂残留的含量.结果:在各种的浓度范围内线性关系良好(9种溶剂的相关系数均为0.999以上),回收率符合规定.结论:本方法灵敏度高,操作方便,结果准确,可用于9种有机溶剂的同时测定.

摘要： 本文探讨了阿哌沙班这-抗凝药物在治疗心房颤动的疗效，研究发现，作为新一代抗凝药物，阿哌沙班可固定剂量使用，无须监测抗凝活性，具有良好的耐受性和安全性;从AVERRnES到ARISTOLE研究显示阿哌沙班较阿司匹林和华法林能更有效预防卒中和体循环栓塞，并可降低出血风险，兼有达比加群不同剂量(110mg,2次/日;150mg,2次/日)的优点，且在出血风险方面优于利伐沙班;更重要的是，ARISTOLE研究显示阿哌沙班还可显著降低房颤患者全因死亡率，为患者带来了更大获益。

摘要： 本发明提供了一种从阿哌沙班粗品中精制阿哌沙班的方法，属于医药技术领域。本发明的技术方案采用碱性阴离子交换树脂对阿哌沙班粗品进行精制，碱性阴离子交换树脂能够与阿哌沙班粗品中的阿哌沙班酸发生酸碱中和反应，使阿哌沙班酸通过化学吸附形式吸附在碱性阴离子交换树脂上；而阿哌沙班呈中性，与碱性阴离子交换树脂没有化学吸附，仅存在少量物理吸附，通过混合溶剂的洗涤就能将阿哌沙班从碱性阴离子交换树脂上洗脱下来，再经减压浓缩和结晶，即可得到高收率的高纯阿哌沙班。本发明的方法操作简便，且阿哌沙班的收率高。实施例的数据表明：相比现有的洗涤法，本发明的方法能够将阿哌沙班粗品中的“阿哌沙班酸”完全除去。

摘要： 本发明的目的涉及一种改进的用于通过新的中间体制备阿哌沙班的方法，所述中间体经历更快的酰胺化反应。本发明还鉴定和定量阿哌沙班的杂质。

摘要： 本发明涉及用于制备负载阿哌沙班的微球的分散相的组合物和由其制备的基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球。具体地，本发明涉及用于制备负载阿哌沙班的微球的分散相的组合物，其包括：i)阿哌沙班或其药物可接受的盐；ii)生物相容性聚合物；iii)脂肪酸或甘油三酯；以及iv)卤素有机溶剂，以及基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球。用于制备负载阿哌沙班的微球的分散相的组合物显示出优异的稳定性，并且因此能够用于制备负载阿哌沙班的微球。此外，基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球能够包含在用作治疗剂的药物组合物中，因为能够将阿哌沙班稳定地高含量包封在其中，并且能够抑制其初始药物释放。

摘要： 本发明提供了一种从阿哌沙班粗品中精制阿哌沙班的方法，属于医药技术领域。本发明的技术方案采用碱性阴离子交换树脂对阿哌沙班粗品进行精制，碱性阴离子交换树脂能够与阿哌沙班粗品中的阿哌沙班酸发生酸碱中和反应，使阿哌沙班酸通过化学吸附形式吸附在碱性阴离子交换树脂上；而阿哌沙班呈中性，与碱性阴离子交换树脂没有化学吸附，仅存在少量物理吸附，通过混合溶剂的洗涤就能将阿哌沙班从碱性阴离子交换树脂上洗脱下来，再经减压浓缩和结晶，即可得到高收率的高纯阿哌沙班。本发明的方法操作简便，且阿哌沙班的收率高。实施例的数据表明：相比现有的洗涤法，本发明的方法能够将阿哌沙班粗品中的“阿哌沙班酸”完全除去。

摘要： 本发明涉及阿哌沙班合成中的关键中间体和杂质：阿哌沙班二醇酯。本发明的目的涉及一种改进的用于通过新的中间体制备阿哌沙班的方法，所述中间体经历更快的酰胺化反应。本发明还鉴定和定量阿哌沙班的杂质。

摘要： 本发明的目的涉及一种改进的用于通过新的中间体制备阿哌沙班的方法，所述中间体经历更快的酰胺化反应。本发明还鉴定和定量阿哌沙班的杂质。

摘要： 本发明涉及了一种阿哌沙班的合成方法，具有以下步骤：1）以3‑氨基甲酰基‑4‑(2‑氯乙基)‑1H‑吡唑‑5‑羧酸甲酯（I）和对碘苯甲醚（II）作为原料进行取代反应得到中间体III，2）中间体III和1‑(4‑氨基苯基)哌啶‑2‑酮（IV）反应得到阿哌沙班。该合成方法不使用高毒性或者高污染原料，本发明为首次报道，本发明提出的制备方法具有原料易得，成本低廉，方法简单，操作方便，产品纯度高，适合工业化生产等特点，可应用于阿哌沙班的生产。

摘要： 本发明公开了一种阿哌沙班及其中间体的合成方法，以对硝基苯胺和酰胺化试剂作为原料，经酰胺化，再环合、二氯化、消除反应、亲核取代反应、还原、酰胺化，再环合反应、[3+2]环合‑消除反应、氨解得到化合物k，即阿哌沙班；或者，化合物d和化合物g经[3+2]环合‑消除反应、酰胺化，再环合反应、氨解得到化合物k，即阿哌沙班。本发明酰胺化反应中使用催化剂而无需缚酸剂，工艺适合连续化生产，明显减少三废的排放，从而最终明显降低产品成本、适用于大规模工业化生产。

摘要： 本发明公开一种阿哌沙班制剂及其制备方法，所述制剂包括以下重量份的物料：阿哌沙班2‑3份、交联羧甲基纤维素钠3‑5份、十二烷基硫酸钠0.5‑1.5份、乳糖48‑52份、微晶纤维素40‑42份、硬脂酸镁1‑1.5份；其中，乳糖粒径小于60目。该阿哌沙班制剂在提高溶出速度的同时保证了其具有满足片剂吸收的溶出行为，确保制备的阿哌沙班片具有很好的药用效果。

摘要： 本发明涉及药物检测技术领域，尤其是涉及一种阿哌沙班起始物料中杂质的检测方法。阿哌沙班起始物料中杂质的检测方法，包括如下步骤：采用高效液相色谱对起始物料供试品溶液进行检测；所述高效液相色谱的检测条件包括：采用流动相A和流动性B进行梯度洗脱；所述流动相A为体积比为10﹕90的乙腈和醋酸铵水溶液的混合液，所述流动相B为体积比为95﹕5的乙腈和醋酸铵水溶液的混合液；所述醋酸铵水溶液的浓度为20～40mmol/L；色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；检测波长为225～235nm。本发明提供的阿哌沙班起始物料中杂质的检测方法，可准确、灵敏的检测出起始物料中的杂质，能够更好的控制阿哌沙班的质量。