托伐普坦

摘要： 背景托伐普坦在老年慢性心力衰竭(CHF)患者中应用广泛,但不同剂量的托伐普坦对老年CHF患者预后的影响尚不明确。目的探讨7.5 mg/d和15.0 mg/d两种常用剂量的托伐普坦对高龄老年CHF患者预后的影响。方法回顾性分析2016年2月至2022年2月于中国人民解放军联勤保障部队第九六〇医院保健病房采用托伐普坦药物治疗CHF的高龄(年龄≥80岁)老年患者的临床资料,按照托伐普坦应用剂量分为7.5 mg/d组和15.0 mg/d组。以全因死亡、心血管死亡出现或至随访结束为随访终点。绘制Kaplan-Meier生存曲线,分析两组患者全因死亡与心血管死亡的差异。采用Cox比例风险回归模型分析两种剂量托伐普坦对老年CHF患者全因死亡和心血管死亡的影响。结果共纳入高龄老年CHF患者212例,随访374.5(155.5,940.5)d,随访期间共124例(58.5%)患者发生全因死亡,54例(25.5%)患者发生心血管死亡。Kaplan-Meier生存曲线比较显示,托伐普坦15.0 mg/d组全因死亡率和心血管死亡率均高于托伐普坦7.5 mg/d组(P=0.0043,P=0.0012)。多因素Cox比例风险回归模型分析显示,在校正了年龄、纽约心脏协会(NYHA)心功能分级、慢性肾脏病(CKD)、糖尿病、高血压、冠心病、利尿剂、白蛋白(ALB)、血清N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)与估算肾小球滤过率(eGFR)后,与7.5 mg/d组相比,15.0 mg/d组患者全因死亡和心血管死亡风险分别增加1.03倍〔HR=2.03,95%CI(1.34,2.99)〕和1.51倍〔HR=2.51,95%CI(1.40,4.50)〕。对eGFR、年龄、ALB、NT-proBNP进行分层分析结果显示,托伐普坦15.0 mg/d组全因死亡和心血管死亡的风险仍增加。结论在高龄(年龄≥80岁)老年CHF患者中,托伐普坦15.0 mg/d组比托伐普坦7.5 mg/d组全因死亡和心血管死亡风险增加,推荐使用7.5 mg/d托伐普坦。

摘要： 目的观察托伐普坦联合沙库巴曲缬沙坦钠治疗急性心力衰竭伴慢性肾功能不全患者的效果。方法选取2019年3月—2020年3月河北北方学院附属第一医院重症医学科收治急性心力衰竭伴慢性肾功能不全患者98例,依照随机数字表法分为观察组和对照组,每组49例。2组均给予常规药物治疗,对照组另予沙库巴曲缬沙坦钠治疗,观察组在对照组基础上再加用托伐普坦治疗,2组均治疗7 d。比较2组患者临床疗效,治疗前后左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室收缩末期内径(LVESD)、左心室射血分数(LVEF),血β_(2)微球蛋白(β_(2)-MG)、肌酐(SCr)水平,以及不良反应和预后情况。结果治疗7 d后,观察组治疗总有效率高于对照组(93.88%vs.77.55%,χ^(2)/P=5.333/0.021);治疗后2组患者LVEDD、LVESD水平均降低,LVEF水平均升高(P0.05);Kaplan-Meier生存分析结果显示,观察组无心血管死亡生存率高于对照组,差异有统计学意义(89.58%vs.72.34,χ^(2)=4.597,P=0.032)。结论托伐普坦联合沙库巴曲缬沙坦钠用于治疗急性心力衰竭伴慢性肾功能不全患者,能够改善心功能和肾功能,疗效确切,同时能够提高患者无心血管死亡生存率。

摘要： 1临床资料患者女性,74岁,因“反复胸闷、心悸、气促20年,再发5 d”于2021年5月28日收入院。患者20年前因反复气促伴双下肢浮肿于我院门诊诊断为“瓣膜性心脏病,心房颤动(具体不详)”,近年来反复在我科住院,对症治疗后好转出院。院外规律服用“螺内酯20 mg qd、培哚普利2 mg qd、美托洛尔缓释片47.5 mg qd、利伐沙班10 mg qd、多索茶碱0.2 g bid”,1年前加用托伐普坦7.5 mg qd。5 d前受凉后心悸、气促再发,伴咳嗽、咳痰,痰为黄白色泡沫痰,小便量少。

摘要： 1病历资料患者陈某,女,80岁,主因“间断胸闷喘憋10年,加重3 d”入院。既往史:2018年8月因面瘫就诊时发现低钠低氯血症(血钠110 mmol/L)转至空军总医院住院治疗,出院后1个月复查电解质正常。入院查体,T:36.4°C,P:64次/min,R:17次/min,BP:200/90mmHg,神志清楚,精神差,体型中等,营养一般,查体合作,面色晄白,胸廓对称,双肺呼吸音略粗,可闻及明显哮鸣音,未闻及明显湿罗音。

摘要： 目的分析老年心力衰竭患者接受托伐普坦与托拉塞米联合治疗的临床效果。方法选取2019年4月—2021年4月期间来院接受治疗的88例老年心力衰竭患者纳为研究对象,通过随机抽签的方式将其划分入研究组44例、对照组44例,对研究组患者予以托伐普坦与托拉塞米联合治疗,对对照组患者予以托伐普坦单独治疗,对比分析两组治疗效果。结果研究组治疗后左室射血分数(LVEF)水平(51.38±3.12)%高于对照组,差异有统计学意义(P0.05)。结论通过采用托伐普坦与托拉塞米联合治疗的方式可以显著促进老年心力衰竭患者诊疗效果的提升,其各项指标变化明显,不良反应较少,因此具有较好的安全性,更加适合推广普及使用。

摘要： 目的分析研究托伐普坦联合重组人脑利钠肽治疗效果。方法选取2019年10月至2021年4月北京市大兴区中西医结合医院诊治的78例老年慢性心力衰竭合并利尿剂抵抗患者作为研究对象,采取随机数字表法将所有患者分为参照组(行单一托伐普坦治疗)和研究组(行重组人脑利钠肽联合托伐普坦治疗),各39例。比较两组患者的心功能、生活质量、治疗效果、不良反应及负面情绪程度。结果研究组患者左室舒张末期内径(LVEDD)、左心室收缩末期内径(LVESSD)水平均高于参照组,左心射血分数(LVEF)、每搏输出量(SV)均低于参照组,精神健康、身体健康、社会功能评分均高于参照组,焦虑自评表(SAS)评分、抑郁自评表(SDS)评分均低于参照组,治疗有效率高于参照组,不良反应发生率低于参照组(均P<0.05)。结论研究组患者的临床效果更加显著,托伐普坦联合重组人脑利钠肽能够有效改善患者各项心功能指标,提高患者躯体功能,改善患者负面情绪,提升治疗总有效率,具有推广价值。

摘要： 目的:评估垂体腺瘤患者围术期短时应用低剂量托伐普坦进行血钠管理的有效性、安全性和经济性。方法:采用回顾性研究方法,利用医院信息系统提取2021年1月1日-6月30日我院神经外科收治的进行经鼻蝶窦入路神经内镜切除术的垂体腺瘤患者信息,按照治疗方式分为标准治疗组和托伐普坦组,收集患者的基本信息、治疗信息和实验室检查结果,分析两组患者的血钠变化情况、药品不良反应、住院时长和日均药费的差异。结果:纳入患者47例,标准治疗组23例,托伐普坦组24例。两组除血钠变化外实验室检查无差异,托伐普坦组血钠升高与标准治疗组有显著性差异,且血钠升高的人数更多(P<0.05)。多元Logistic回归显示血钠升高与托伐普坦治疗相关(OR:120.9,95%CI:2.73~5350.34,P=0.013)。两组患者的其余治疗、不良反应、住院时长和日均药费均无差异。结论:利用短时、低剂量托伐普坦进行垂体腺瘤围术期血钠管理,可以有效提高血钠水平,安全性良好,且不会延长住院时间和增加日均药费。

摘要： 目的:观察托伐普坦与补肾清利活血汤在治疗慢性肾功能衰竭(CRF)中的临床防治应用效果,同时分析对患者尿量、血钾、血钠的影响。方法:于某院2019年3月~2021年3月期间治疗的CRF患者中遴选与本研究要求相符的102例为主体实施分析,保证全部患者诊疗资料完整且应用数字双盲法分组,分为参照组和实验组各51例,参照组采取托伐普坦治疗,实验组采取托伐普坦+补肾清利活血汤治疗,评价两组疗效、肾功能及尿量、电解质指标、中医证候积分。结果:组间电解质指标、肾功能与中医证候积分均有改善,实验组血钾、血钠、血钙水平均显著较参照组高,BUN、Scr水平均明显较参照组低,24h尿量显著大于参照组,各项中医证候积分均明显较参照组低(P<0.05);实验组临床总有效率为94.12%,相比较参照组高(P<0.05)。结论:在CRF患者的治疗中,托伐普坦+补肾清利活血汤治疗具有理想的效果,可明显改善电解质水平与24h尿量,促进中医证候积分改善,同时还可促进肾功能提高,对减轻疾病损害,改善预后具有重要作用,值得应用。

摘要： 目的研究托伐普坦辅助应用对急性失代偿性心力衰竭(ADHF)合并轻中度肾功能损伤患者利尿效果及电解质指标的影响,为临床治疗提供依据。方法选择2020年1月至12月在本院治疗的ADHF伴轻中度肾功能不全患者70例,用随机数表法分为对照组(35例)和观察组(35例)。对照组在常规治疗的基础上加用呋塞米治疗,观察组在常规治疗的基础上加用托伐普坦治疗。比较两组患者的利尿效果、心功能指标、临床症状改善情况、血钾、血钠和肾小球滤过率(eGFR)水平等。结果观察组患者的24小时尿量和体质量下降高于对照组,体质量达稳时间低于对照组(P0.05),治疗后两组患者的血钾水平无明显变化,观察组患者的血钠和eGFR水平高于对照组(P0.05),治疗后两组患者的心功能指标均有所改善,观察组患者的N-末端B型利钠肽前体(NT-proBNP)水平低于对照组,左室射血分数(LVEF)水平高于对照组(P<0.05)。结论托伐普坦可以明显改善ADHF合并轻中度肾功能损伤患者的心功能和肾功能,减轻液体负荷,利尿效果明显,可以快速改善患者的临床症状,值得在临床推广应用。

摘要： 目的:探究影响慢性心力衰竭患者经托伐普坦治疗效果的相关因素。方法:选取2021年1-11月抚州市第二人民医院接受托伐普坦治疗的60例慢性心力衰竭患者,评估所有患者治疗1个月后的效果,并分为无效组与有效组,收集并分析患者的临床资料,比较两组患者的相关资料的差异,并采用logistic回归分析方法探讨影响慢性心力衰竭患者托伐普坦治疗效果的独立危险因素。结果:单因素分析结果显示,有效组和无效组患者的年龄、性别、原发病、合并高血压、血钾水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。有效组和无效组患者的体重指数(BMI)、心功能分级、合并糖尿病、血肌酐、血钠、白细胞介素-6(IL-6)、血清B型利钠肽(BNP)、N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)水平比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。多因素logistic回归分析中,高心功能分级、血肌酐、IL-6、BNP、NTproBNP均为影响慢性心力衰竭患者托伐普坦治疗效果的独立危险因素(P<0.05),高血纳水平为影响慢性心力衰竭患者托伐普坦治疗效果的保护因素(P<0.05)。结论:高心功能分级、血肌酐、IL-6、BNP、NT-proBNP均为影响慢性心力衰竭患者托伐普坦治疗效果的独立危险因素,高血钠水平为保护性因素,患者在接受临床治疗时应根据相应情况做出对应措施。

摘要： 目的：初步探讨老年慢性低钠血症患者应用托伐普坦的疗效及安全性. 方法：纳入自2013年10月至2015年10月期间收治的老年慢性低钠血症患者共59人,按照治疗方法不同分为两组,托伐普坦治疗组(n=24人),常规治疗组(n=35人),托伐普坦治疗组给予托伐普坦7.5mg1/日起始治疗;常规治疗组给予口服钠盐治疗,连续治疗4周.记录两组患者4周内的体重,尿量、电解质、肝肾功能等指标. 结果：托伐普坦组患者治疗后体重下降,尿量增加(P<0.05).两组患者治疗后血钠较治疗前均明显上升,第1周两组血钠浓度无明显差异.托伐普坦组从第2周开始血钠的达标率明显高于常规治疗组(P<0.05).第4周时常规治疗组与托伐普坦组血钠出现明显差异(P<0.05).两组患者均无严重不良反应发生. 结论：托伐普坦对老年慢性低钠血症长期治疗的疗效优于口服补钠,并且有较好的安全性.

摘要： 心力衰竭是各种心血管疾病发展的终末阶段,利尿剂是其治疗药物中基石,但易致血钾、血钠等电解质紊乱和肾功能减退.慢性心力衰竭发展到一定程度几乎均伴有不同程度的低钠血症,而低钠血症又与心力衰竭患者的预后密切相关.新型利尿剂托伐普坦短期应用可以改善大部分心衰患者的临床症状和体征,提高患者生活质量,改善血流动力学,具有良好的升高血清钠离子浓度的作用.同时,托伐普坦作为一个新型利尿剂应用于临床,对于疗效和相关用药注意事项的全面把控仍不是很清晰,有待于医生和临床药师共同观察和探索.

摘要： 目的：初步评价托伐普坦用于心力衰竭治疗对患者肾脏功能的影响. 方法：收集2015年7月至2016年2月在上海交通大学医学院附属新华医院心内科重症监护室住院的严重充血性心力衰竭并接受了常规利尿治疗或托伐普坦治疗并有完整病历记录患者的临床资料进行回顾性分析.急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)的诊断采用RIFLE标准,基于患者入院后一周内记录的最高肌酐值相对于基础肌酐的变化,分为未发生AKI,危险(Risk),损伤(Injury),衰竭(Failure). 结果：共收集到67例患者,男性54例,年龄34～90岁,平均(69±14)岁;女性13例,年龄49～91岁,平均(73±12)岁.60～80岁者33例(49.3％),＞80岁者19例(28.4％).心衰病因为冠心病者54例(80.6％),房颤者5例(7.5％),心肌病者8例(11.9％),合并糖尿病者17例(25.4％),高血压病者31例(46.3％),房颤者10例(14.9％),肾功能不全者8例(11.9％),所有患者的平均左室射血分数为42.2％.接受托伐普坦治疗的患者14例,托伐普坦的用法均为每日一次15mg口服,其余患者均接受常规的利尿治疗.共有12例患者出现了急性肾损伤,其中托伐普坦治疗者有2例(14.3％),分级均为R且肾损伤未进展,与之相比常规利尿治疗者出现急性肾损伤者有10例(18.8％),肾功能恶化进展至I或F或开始即为F的比例明显较高.与常规利尿治疗相比,托伐普坦治疗患者每日平均袢利尿剂用量明显较少(36[16.3-56]mg/78[32-130]mg),同时治疗开始第1天及第2天尿量明显较多. 结论：与单用袢利尿剂的常规利尿治疗相比,托伐普坦治疗增强利尿效果的同时减少袢利尿剂的用量,并可能减少肾损伤的发生率及防止肾功能的进一步恶化而发挥肾脏保护作用.

摘要： 心力衰竭病人往往伴有容量负荷过重,利尿则是一线治疗.血管加压素V2受体拮抗剂托伐普坦口服可促进自由水的排出而减轻容量负荷.通过检索PubMed、Science Direct数据库,对托伐普坦治疗心力衰竭的研究情况进行综述.总体而言，托伐普坦用于心衰的短期治疗疗效较肯定，可以比常规治疗更快更好地改善患者的症状，而托伐普坦长期疗效尚不明确，现有资料显示CKD、高龄及危重心衰病人也许能够从托伐普坦治疗中获益，包括短期和长期肾损伤的减少、肾功能的改善甚至预后的改善。利尿剂抵抗或不能耐受时也可以考虑托伐普坦治疗。托伐普坦虽较少引起电解质紊乱，但对发生高钠血症风险较高的病人应予小剂量起始。托伐普坦的长期疗效，以及对肾功能的影响及其机制还需要更多更大样本的临床试验证实。

摘要： 心力衰竭是各种心血管疾病发展的终末阶段,利尿剂是其治疗药物中基石,但易致血钾、血钠等电解质紊乱和肾功能减退.慢性心力衰竭发展到一定程度几乎均伴有不同程度的低钠血症,而低钠血症又与心力衰竭患者的预后密切相关.新型利尿剂托伐普坦短期应用可以改善大部分心衰患者的临床症状和体征,提高患者生活质量,改善血流动力学,具有良好的升高血清钠离子浓度的作用.同时,托伐普坦作为一个新型利尿剂应用于临床,对于疗效和相关用药注意事项的全面把控仍不是很清晰,有待于医生和临床药师共同观察和探索.

摘要： 目的：评价托伐普坦治疗心力衰竭的有效性和安全性. 方法：检索Cochrane图书馆、EMBASE、PubMed、中国期刊全文数据库(CNKI)、维普数据库(VIP)、万方数字知识平台相关托伐普坦治疗心力衰竭的随机对照试验,运用Review manager5.2软件进行系统评价. 结果：共纳入9篇文献,包括6016例患者,其中托伐普坦组3000名,安慰剂组3016名. 结果：表明,托伐普坦组相比安慰剂组能更好的提高患者的血清钠浓度,差异有统计学意义[MD2.73,95％CI(1.91,3.56)],能增加患者的尿量[SMD1.42,95％CI(0.52,2.33)],减轻患者的体重[MD-0.99,95％CI(-1.23,-0.75)],对于患者心率、血压、血钾浓度、严重不良事件发生率和死亡率,托伐普坦组与安慰剂组相比没有统计学差异. 结论：托伐普坦治疗心力衰竭有一定疗效,可改善心衰症状,但仍需更多大样本高质量的研究证实.

摘要： 目的：评价在常规治疗基础上应用国产托伐普坦治疗肝硬化失代偿期合并低钠血症的疗效和安全性.rn 方法：住院患者中人选64例肝硬化合并低钠血症患者,随机、双盲分为试验组和安慰剂组.根据血钠情况,分别每日服用15-60mg托伐普坦片或安慰剂.主要评价指标为服药第1天、第1-4天和第1-7天的日均血钠值与基线血钠值相比的变化.观察患者体重、尿量、心电图、血压、心率、腹围及不良事件,进行疗效及安全性评估.rn 结果：治疗第1、1-4天和第17天,试验组日均血钠值分别为133.30±4.08mmol/L 136.01±4.6lmmol/L 137.61±4.77mmol/L,显著优于安慰剂组的128.24±3.87mmol/L129.10±3.54mmol/L和129.95±4.83mmol/L,P＜0.001.试验组尿量增加和体重下降优于安慰剂组(P＜0.001).两组治疗前后患者血压和心率变化差异无统计学意义(P＞0.05).治疗组药物相关不良反应常见口渴(11.4％)和血钠升高(5.7％).rn 结论：托伐普坦可有效纠止患者肝硬化失代偿期低钠血症,增加尿量,改善液体平衡,总体耐受性良好,严重不良事件的发生率低.

摘要： 目的：观察常规治疗基础上加用托伐普坦对老年顽固性心力衰竭伴低钠血症患者的临床疗效.rn 方法:选取我院老年顽固性心力衰竭(≥65岁),且常规利尿治疗后出现低钠血症患者150例.在常规治疗的基础上,加用托伐普坦每日15-60mg口服.观察治疗7d末血钠含量、血浆渗透压、血浆BNP、Hs-CRP以及左室舒张末径和左室射血分数的变化.rn 结果:与托伐普坦治疗前比较,治疗7天末血钠水平、血浆渗透压明显升高,血浆BNP含量显著减低(p＜0.01),血浆Hs-CRP水平显著降低(p＜0.05).而左室舒张末径呈现降低趋势,LVEF值亦较常规治疗呈现升高趋势,但均未见统计学差异(p＞0.05).rn 结论：托伐普坦能纠正老年心力衰竭患者低钠血症,降低血浆BNP含量,有助于心功能的改善.

摘要： 目的：通过Meta分析的方法对托伐普坦治疗心力衰竭的临床疗效进行客观评价,为临床的合理选择及应用提供客观的研究证据.rn 方法：通过计算机全面检索Cochrane library、EMBASE、PubMed、中国期刊全文数据库(CNKI)、维普数据库(VIP)、万方数字知识平台、西文生物医学期刊数据库自创库以来到2013年4月的临床试验文献,制定纳入与排除标准,筛选合格文献,对纳入的随机对照试验(RCT)进行评价,运用Review5.2软件进行Meta分析.rn 结果：本研究共纳入12篇文献进行系统评价,包括6016例患者,其中托伐普坦组3000名,安慰剂组3016名.Meta分析结果表明,托伐普坦相比安慰剂能较好的提高患者的血清钠浓度[MD0.74,95％CI(0.42,1.06)];增加患者的尿量[MD108,95％CI(0.69,1.48)];减轻患者的体重[MD-0.70,95％CI(-1.10,-0.31)];提高患者的血清尿素氮[MD-0.08,95％CI(-0.14,-0.02)]和血尿肌酐[MD0.23,95％CI(0.15,0.31)];对死亡率无统计学意义.常见的副作用为口渴、口干、尿频,不易引起患者心衰加剧,严重的不良反应发生率低.rn 结论：Meta分析的结果表明,托伐普坦治疗心力衰竭有显著疗效,但由于纳入研究数量少且样本量小,所以支持结论的证据有限,期待更多高质量大样本的临床随机对照试验来支持本结论.

摘要： 目的:通过Meta分析的方法对托伐普坦治疗心力衰竭的临床疗效进行客观评价,为临床的合理选择及应用提供客观的研究证据.rn 方法:通过计算机全面检索Cochrane library、EMBASE、PubMed、中国期刊全文数据库(CNKI)、维普数据库(VIP)、万方数字知识平台、西文生物医学期刊数据库自创库以来到2013年4月的临床试验文献,制定纳入与排除标准,筛选合格文献,对纳入的随机对照试验(RCT)进行评价,运用Review 5.2软件进行Meta分析.rn 结果:本研究共纳入12篇文献进行系统评价,包括6016例患者,其中托伐普坦组3000名,安慰剂组3016名.Meta分析结果表明,托伐普坦相比安慰剂能较好的提高患者的血清钠浓度[MD0.74,95％CI(0.42,1.06)];增加患者的尿量[MD108,95％CI(0.69,1.48)];减轻患者的体重[MD-0.70,95％CI(-1.10,-0.31)];提高患者的血清尿素氮[MD-0.08,95％CI(-0.14,-0.02)]和血尿肌酐[MD0.23,95％CI(0.15,0.31)];对死亡率无统计学意义.常见的副作用为口渴、口干、尿频,不易引起患者心衰加重,严重的不良反应发生率低.rn 结论:Meta分析的结果表明,托伐普坦治疗心力衰竭有显著疗效,但由于纳入研究数量少且样本量小,所以支持结论的证据有限,期待更多高质量大样本的临床随机对照试验来支持本结论.

摘要： 本发明公开了一种高效液相色谱法测定托伐普坦原料药中有关物质的方法，采用流动相A+流动相B的混合溶液作为流动相进行梯度洗脱，流动相A为甲酸水溶液、乙酸水溶液、三氟乙酸水溶液中的一种，流动相A中，酸的体积百分比为0.05%～0.5%，流动相B为甲醇和/或乙腈。本发明的方法通过选择合适的流动相以及洗脱条件，能够将托伐普坦原料药与各杂质在同一色谱条件下进行快速有效的分离，主峰与相邻杂质峰、各杂质峰之间均能达到基线分离。本发明的方法专属性强、灵敏度高、精密度好、准确度高，能够有效控制托伐普坦原料药的质量，最终保证了托伐普坦原料药的有效性和安全性。

摘要： 本发明公开了一种托伐普坦降解衍生物的合成方法，属于生物医药领域。本发明以化合物Ⅰ为原料，先通过脱水形成双键，然后把双键氧化成环氧、还原环氧成羟基、用甲基化试剂引入一个甲基，最后脱除对甲苯磺酰基得到目标分子。本发明整个路线设计合理，原料便宜易得，通过大量筛选实验优选得到最佳的反应条件和摩尔比。整个工艺操作简单，合成的目标分子可作为托伐普坦检测分析中的衍生物标准品，具有重要的应用价值。

摘要： 本发明涉及托伐普坦杂质及其制备方法，式II、式III所示的托伐普坦杂质，其结构式如下所示。本发明还提供了上述式II所示的托伐普坦杂质的制备方法，它包括如下步骤：(1)在缚酸剂的存在下，化合物IV、草酰氯与溶剂I在‑20～100°C进行酰化反应，制备式III所示的杂质；(2)将步骤(1)中得到的III所示的杂质与溶剂II混合，在还原剂的存在下，于‑20～100°C进行还原反应，制备式II所示的杂质，具体合成路线如下。本发明提供的托伐普坦杂质，为托伐普坦原料药中的杂质检测提供了新的对照品，可以用于标定其在托伐普坦原料药中的含量，更有利于托伐普坦原料药中有关物质检测方法的开发，从而控制产品质量。

摘要： 本发明公开了一种托伐普坦口服溶液及其制备方法，该托伐普坦口服溶液是由托伐普坦、吐温80以及药用辅料制成；药用辅料包括pH调节剂、矫味剂、抑菌剂以及水；其中，pH调节剂的用量为使口服溶液的pH值为5.5～6.5，pH调节剂选自枸橼酸、酒石酸、富马酸、苹果酸中的一种或者两种以上。本发明经过大量试验最终发现一定pH范围内的托伐普坦口服溶液具有较好的稳定性，从而可以改善现有的托伐普坦片剂服药顺应性较差的问题，同时经过大量试验最终发现在托伐普坦口服溶液中添加一定量的吐温80可以有效提高药物的生物利用度，吸收明显较快。

摘要： 本发明涉及一种托伐普坦中间体2‑甲基‑4‑N‑(2‑甲基苯甲酰)苯甲酸的制备新方法，该方法以3‑甲基苯胺为起始原料，经甲酰化，氰基化，氰基水解，酰胺化反应得到中间体2‑甲基‑4‑N‑(2‑甲基苯甲酰)苯甲酸。本发明的原料易得，反应条件温和，收率高，无需特殊设备，不使用高毒或昂贵的试剂，成本低，便于工业化生产。

摘要： 本发明公开了一种托伐普坦纳米晶体的制备方法和含有托伐普坦纳米晶体的口服固体制剂，该方法是将托伐普坦单独置于行星式球磨机中进行干法研磨得到，或者与水、或者与羟丙基纤维素以及水置于行星式球磨机中进行湿法研磨、过滤、干燥得到。该口服固体制剂由上述任意方法制得的托伐普坦纳米晶体和药学上可接受的辅料制成。本发明将托伐普坦通过行星式球磨机制成纳米晶体，该纳米晶体晶型稳定，相比于无定形药物稳定性更好，而溶解性能和生物利用度又明显由于现有微粉化处理得到的微米级药物。本发明的方法操作简单，生产成本较低，尤其是干法制备可以实现规模化生产。

摘要： 本发明公开一种含微粉化的托伐普坦和水溶性辅料的托伐普坦制剂，每片含托伐普坦7.5mg-60mg且托伐普坦90%累积粒径不大于75微米；每片含水溶性辅料不大于片重的60%，且托伐普坦与水溶性辅料的重量份数比为1:2.5~1:10。本发明解决了托伐普坦片剂使用过程中顺应性较差的问题，为临床提供一种新的可供选择的优良剂型。

摘要： 本发明提供了一种托伐普坦新杂质，其结构式如式(I)所示，本发明还公开了该杂质的制备方法和应用。该杂质结构新颖，有助于托伐普坦原料药的质量控制，所得样品纯度较高、对药品的质量控制起到至关重要的作用，可应用于对照品研究等，同时，该杂质的制备方法操作简便，绿色环保。

摘要： 本发明公开了一种托伐普坦降解衍生物的合成方法，属于生物医药领域。本发明以化合物Ⅰ为原料，先通过脱水形成双键，然后把双键氧化成环氧、还原环氧成羟基、用甲基化试剂引入一个甲基，最后脱除对甲苯磺酰基得到目标分子。本发明整个路线设计合理，原料便宜易得，通过大量筛选实验优选得到最佳的反应条件和摩尔比。整个工艺操作简单，合成的目标分子可作为托伐普坦检测分析中的衍生物标准品，具有重要的应用价值。

摘要： 本发明涉及一种托伐普坦口服制剂及其制备方法，首先将托伐普坦原料药分散在载体‑羟丙纤维素和有机溶剂中；将托伐普坦原料药分散在载体‑羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯和有机溶剂中，分别采用防爆型闭式氮气循环喷雾干燥机进行喷雾干燥，严格控制喷雾干燥过程中的工艺参数，再减压干燥制成两种托伐普坦固体分散体：水溶性固体分散体和肠溶性固体分散体，两种固体分散体再与辅料制备成托伐普坦口服制剂，速释固体分散体在胃中溶解，肠溶性固体分散体在肠道中溶解，减少了因局部浓度过高、过饱和而析出的情况，能更好的保证药品的生物利用度。